免疫治疗尽管有关的临床和基础研究有很大发展,但高级别胶质瘤病人的预后仍未得到明显改善,其部分原因在于胶质瘤如何调节宿主免疫系统方面未取得明显进展。既往研究表明,胶质瘤病人存在体液、细胞免疫缺陷,这样不仅降低了免疫系统抗肿瘤免疫反应,也使抗肿瘤免疫治疗更为困难。随着人们对免疫学、分子生物学、肿瘤的进展,有关胶质瘤免疫生物学的研究有了巨大进展,为发展有效、合理的免疫治疗提供了更为丰富的支持。
中枢神经系统的脑细胞外液可引流入颈深淋巴结,因此抗原呈递是可能发生的;胶质瘤细胞可分泌某些细胞因子,如白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,可促进星形细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞表达粘附分子,改变血脑屏障的通透性,从而有利于血液中的白细胞进入脑组织;炎性细胞也可通过脉络丛、脑脊液和血管周围间隙进入脑实质;活化的T细胞有能力跨越血脑屏障,进入脑实质;病理条件下,脑内可发现有T细胞、NK细胞、巨噬细胞浸润,且小胶质细胞、星形细胞也具有一定免疫效应功能。
经典免疫活性细胞胶质瘤病人存在广泛的细胞免疫功能缺陷,如:T细胞数量减少、功能障碍;NK细胞数目和活性下降;单核细胞功能障碍等。①肿瘤浸润T细胞:胶质瘤肿瘤组织有淋巴细胞浸润,且浸润淋巴细胞以杀伤性T淋巴细胞为主,但浸润细胞数目较少,尤其是存在低CD8+/CD4+比值。这种浸润T细胞数目少和低CD8+/CD4+比值,可能与胶质瘤内皮细胞表达FasL有关。浸润T细胞还存在功能障碍,如Perrin
等发现肿瘤浸润T细胞表达抑制性受体CD94/NKG2A,它可与肿瘤细胞表达的人类白细胞抗原-G(humanleukocyteantigen-G,HLA-G)抗原相互作用,抑制T细胞杀伤功能。②外周血T细胞外周血T细胞减少可能是选择性T细胞减少。其可能原因:A、通过Fas/FasL途径介导T细胞凋亡。B、外周血单核细胞分泌可溶性因子和/或细胞因子失调影响T细胞功能和促使T细胞凋亡。C、胶质瘤细胞表达CD70可诱发T细胞凋亡。上述原因导致T细胞凋亡异常,造成T细胞总数下降。
外周血T细胞也存在功能障碍:T细胞功能障碍既发生于CD8+T细胞,也发生于CD4+T细胞。主要表现为:T细胞内酪氨酸磷酸化的底物蛋白结构成分变化、酪氨酸激酶蛋白水平下降和Ca2+活动能力·362·JournalofInternationalNeurologyandNeurosurgery2005,32(4)下降,引起T细胞内许多蛋白质的酪氨酸磷酸化下降和细胞内游离钙离子不足,从而致T细胞跨膜信号传导缺陷。T细胞合成、分泌IL-2、干扰素-γ(IFN-γ)降低,甚至IL-2R表达下降/缺陷。
胶质瘤病人存在NK细胞数目减少和功能障碍。脑肿瘤组织缺乏或仅有很少数量的浸润NK细胞,从而使主要组织相容性复合体(ma-jorhistocompatibilitycomplex,MHC)I类抗原阳性肿瘤细胞可能被细胞毒性T细胞杀伤,但MHCI类抗原阴性肿瘤细胞则逃避T细胞的免疫监视而迅速生长。