(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 111195243 A(43)申请公布日 2020.05.26
(21)申请号 201811365884.5(22)申请日 2018.11.16
(71)申请人 北京泰德制药股份有限公司
地址 100176 北京市大兴区经济技术开发
区荣京东街8号(72)发明人 纪明文 卢迪 申桂芬 孙立欣
张林林 (51)Int.Cl.
A61K 9/70(2006.01)A61K 31/27(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61P 25/28(2006.01)
权利要求书1页 说明书7页 附图1页
(54)发明名称
一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂
(57)摘要
本发明公开了一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂，本发明通过对丙烯酸压敏胶的结构性能研究，采用含有羧基和含羟基的丙烯酸压敏胶混合物制备贴剂，不仅有效解决了卡巴拉汀透过性低，稳定性差的问题，而且本发明用料少，工艺简单，更利于工业化生产。
CN 111195243 ACN 111195243 A
权 利 要 求 书
1/1页
1.一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂，该贴剂中含羧基的丙烯酸压敏胶和含羟基的丙烯酸压敏胶组成混合压敏胶，且不含有没有官能团的丙烯酸压敏胶，贴剂的背衬层为PET材质或者纯PET纤维与PET膜热复合膜。
2.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于该贴剂中含有重量比为20%-40%的卡巴拉汀或其药用盐，重量比60%-85%丙烯酸酯压敏胶，重量比为0.05%-0.15%抗氧化剂及其他药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于含羧基的丙烯酸压敏胶和含羟基的丙烯酸压敏胶的质量比为1:1~4:1。
4.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于含羧基的丙烯酸压敏胶和含羟基的丙烯酸压敏胶的质量比为1.5:1~2.5:1。
5.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于所述的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2074或者Duro-Tak387-2353。
6.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于含羟基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak387-2516或者Duro-Tak387-2287。
7.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于所述的丙烯酸酯压敏胶可选自Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516组合物、Duro-Tak387-2353和Duro-Tak387-2516的组合物、Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2287的组合物或者Duro-Tak387-2353和Duro-Tak387-2287的组合物。
8.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀的透皮贴剂，其特征在于所述的抗氧化剂是生育酚。
2
CN 111195243 A
说 明 书
一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂
1/7页
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有卡巴拉汀的药物组合物及其制备方法。
背景技术
[0002]阿尔兹海默病（AD）是老年人的常见病，随着人口老龄化，AD患病率逐渐上升。由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活功能、个人生活自理能力和情感人格等，给患者个人、家庭和社会带来很大的负担。WHO已将AD定为21世纪的五大重点疾病之一。寻找治疗AD的有效药物成为世界医学届的研究热点之一。[0003]卡巴拉汀是一种高度选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，它可促进胆碱能神经传导，以往的临场试验证实，它可改善阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力和疾病的严重程度，且耐受性很好。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱，容易通过血脑屏障，并且具有高度的脑选择性。它不但能选择性作用于AD患者最容易受累的大脑皮层和海马区域，而且还能优先抑制AD患者脑中的AChE的优势亚型-G1，在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。卡巴拉汀还具有另一个重要的特点：双重抑制作用，它不但能够抑制AD患者脑中的AChE，还能选自性地抑制脑中的丁酰胆碱酯酶。[0004]目前，国内外上市的卡巴拉汀剂型有片剂、胶囊剂及贴剂，由于卡巴拉汀的口服制剂存在较大的首过效应和胃肠道不良反应，且口服给药对于老年痴呆患者十分不便，因此透皮贴剂便成为临床应用的首选。目前，现有市售贴剂产品存在皮肤透过率差、产品在长期的放置过程中杂质析出结晶，导致产品含量降低无法满足临床药效的缺陷，开发出一种新型的卡巴拉汀的透皮贴剂产品是我们亟需解决的临床问题。
发明内容
[0005]本发明提供了一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂，该贴剂具有连续、稳定的透皮效果，有效解决了现有卡巴拉汀产品皮肤透过率低、稳定性差的技术问题，进一步提高了卡巴拉汀的临床应用效果，便于仓储，本发明的具体的技术方案如下：
本发明提供了一种含有卡巴拉汀的透皮贴剂，该贴剂中含有重量比为20%-40%的卡巴拉汀或其药用盐，重量比60-85%丙烯酸酯压敏胶，重量比为0.05-0.15%抗氧化剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中本发明所述的丙烯酸酯压敏胶由含羧基的丙烯酸压敏胶和含羟基的丙烯酸压敏胶组成，不含有没有官能团的丙烯酸压敏胶，本发明所制备的贴剂中背衬层为PET材质或者纯PET纤维与PET膜热复合膜。[0006]其中，本发明所述卡巴拉汀的透皮贴剂中含羧基的丙烯酸压敏胶和含羟基的丙烯酸压敏胶的质量比为1:1~4:1.
其中所述的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2074或者Duro-Tak387-2353，含羟基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak387-2516或者Duro-Tak387-2287，本发明所述的压敏胶为混合压敏胶，可选自Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516组合物、Duro-Tak387-2353和
3
CN 111195243 A
说 明 书
2/7页
Duro-Tak387-2516的组合物、Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2287的组合物或者Duro-Tak387-2353和Duro-Tak387-2287的组合物。[0007]其中，所述的含有卡巴拉汀的组合物中所述的抗氧化剂为生育酚。[0008]经实验发现，使用本发明所述的含有卡巴拉汀的组合物制备的透皮贴剂，其体外累计释放度均超过90%，在本发明开发的配方的基础选用特殊材质的背衬层，使其总杂均低于0.5%，有效控制了贴剂杂质的含量，大大提高了贴剂的稳定性，同时，贴剂的粘附力好，在粘附处无膏体残留，未发生过敏反应。[0009]说明书附图
图1自制样品（实施例3-8）与市售品体外释放图；图2自制样品（实施例3-8）与市售品体外透过率图。具体实施例
[0010]实施例1 丙烯酸压敏胶的选择
处方1：将49.9重量份的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-253A和含羟基的丙烯酸压敏胶Duro-Tak387-2516导入容器中搅拌，再加入0.1重量份的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入25重量份的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0011]处方2：处方2与处方1的不同在于所用的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2074，制备方法相同。[0012]处方3：处方3与处方1的不同在于所用的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2353，制备方法相同。[0013]处方4：处方4与处方1的不同在于所用的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2074，所有含有羟基的丙烯酸压敏胶为 Duro-Tak87-2287，制备方法相同。[0014]处方5：处方5与处方1的不同在于所用的含羧基的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-2353，所有含有羟基的丙烯酸压敏胶为 Duro-Tak87-2287，制备方法相同。[0015]处方6：处方6与处方1的不同在于使用的不含官能团的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-4098，所有含有羟基的丙烯酸压敏胶为 Duro-Tak87-2287，制备方法相同。[0016]处方7：处方7与处方1的不同在于使用的不含官能团的丙烯酸压敏胶为Duro-Tak87-6908，所有含有羟基的丙烯酸压敏胶为 Duro-Tak387-2516，制备方法相同。[0017]对按照上述处方制备的贴剂产品进行体外释放度检测，检测产品12h时的累计释放情况，实验方法如下：
Agilent自动溶出仪水浴预热至32.0℃，将500ml释放介质倒入溶出杯中。释放介质为0.9%氯化钠水溶液。使用中国药典2015版体外释放度转筒法进行体外释放，将自制与原研贴片粘附于转筒中央位置处，粘附剂为硅酮压敏胶。于第12h取样，过滤检测，结果如表1所示：
表1 丙烯酸压敏胶的选择
4
CN 111195243 A
说 明 书
3/7页
由表1结果可知，使用含有官能团羧基或羟基的丙烯酸压敏胶组合物药物的透过率要高于使用不含官能团的丙烯酸压敏胶的组合物（例如处方1、处方6及处方7），其次，不同型号的含羧基丙烯酸压敏胶与不同型号含羟基压敏胶的组合对药物的透过率也产生重要的影响，其中使用Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516组合物、Duro-Tak87-2353和Duro-Tak387-2516组合物、Duro-Tak87-2074和Duro-Tak87-2287组合物或者Duro-Tak87-2353和Duro-Tak87-2287组合物制备而成的贴片，卡巴拉汀的12h累计透皮率均超过90%，其中以使用Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516组合物或者Duro-Tak87-2353和Duro-Tak387-2516组合物取得的效果最佳，再次，有上述结果对比可知，在含羧基丙烯酸压敏胶使用Duro-Tak387-2516时，取得的效果要优于其他含羧基丙烯酸压敏胶（例如处方6和处方7，处方2和处方4，处方3和处方5）。[0018]实施例2 处方用量的筛选
本发明对制剂处方中各活性成分及辅料用量进行了考察，详细处方详见表2：表2. 处方用量的筛选
在研究过程中发现，含羧基的丙烯酸压敏胶与含羟基的丙烯酸压敏胶的质量比与药物活性成分的用量均会影响活性成分的体外累积释放，当含羧基的丙烯酸压敏胶与含羟基的丙烯酸压敏胶的质量比其比例大于4:1或小于1:1时，体外释放均会产生大幅度降低，当其比例稳定在1：1-4:1时，活性成分的体外释放均能保持在90%以上（例如处方8、处方13及处方14），同时，如果活性成分用量低于20%，其体外释放也不能满足临床应用的要求，而当其
5
CN 111195243 A
说 明 书
4/7页
用量过大时，其活性成分的体外释放也会降低（例如处方9、10、11及12），当活性成分的用量在20%-40%时，产品均能实现良好的的体外释放。[0019]实施例3
制备方法：将处方量的的Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0020]实施例4
制备方法：将处方量的的Duro-Tak87-2353和Duro-Tak87-2287加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0021]实施例5
制备方法：将处方量的的Duro-Tak387-2516和Duro-Tak87-2353加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0022]实施例6
制备方法：将处方量的的Duro-Tak87-2074和Duro-Tak87-2287加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0023]实施例7
6
CN 111195243 A
说 明 书
5/7页
制备方法：将处方量的的Duro-Tak87-2074和Duro-Tak387-2516加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0024]实施例8
制备方法：将处方量的的Duro-Tak387-2516和Duro-Tak87-2353加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0025]实施例9
制备方法：将处方量的的Duro-Tak387353加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0026]实施例10
制备方法：将处方量的的Duro-Tak387-2516加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0027]实施例11
制备方法：将处方量的的Duro-Tak87-6908加入容器中搅拌，再加入处方量的生育酚，制备空白胶体，搅拌均匀，密封待用；再投入处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机
7
CN 111195243 A
说 明 书
6/7页
厚度进行涂布；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。[0028]试验例1 贴剂性质的测定
对自主产品进行粘性测定，结果如表3所示：表3. 贴剂性质测定结果
由表3结果可知，不同型号的聚丙烯酸酯压敏胶制备的贴片性质略有差异，经研究发现主要是因为聚丙烯酸酯压敏胶本身的官能团相关。[0029]试验例2 体外释放度实验
对实施例3-8与市售品Exelon（批号：633220、厂家：NOVARTIS）进行体外释放度对比，实验方法如下：
Agilent自动溶出仪水浴预热至32.0℃，将500ml释放介质倒入溶出杯中。释放介质为0.9%氯化钠水溶液。使用中国药典2015版体外释放度转筒法进行体外释放，将自制与原研贴片粘附于转筒中央位置处，粘附剂为硅酮压敏胶。并于0h、1h、2h、4h、7h、9h和12h取样，过滤检测。
[0030]表4自制样品（实施例3-8）与市售品体外释放比较
由上述结果可知，本发明所制备的产品其体外累积释放度均超过90%，要明显优于市售品，同时，在研究中发现，当含羧基的丙烯酸压敏胶与含羟基的压敏胶质量比为1.5:1-2.5:1时，产品的释放效果会更佳。[0031]试验例3 体外透皮实验
对实施例3-8与市售品Exelon进行体外透皮效果对比，实验方法如下：使用模具将贴片裁切成适当面积的样品，用确定面积的Strat –M Membrance或离体人皮，将裁切好的样品除去保护层，胶面贴于选择的透皮材料上，固定于扩散池上下两室之间。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH7.4磷酸盐缓冲液的透皮介质，设定全自动透皮扩散系统水浴温度为32℃，开启全自动透皮扩散系统开关，编辑实验方法，开始实验。于0h、6h、
8
CN 111195243 A
说 明 书
7/7页
8h、10h、12h、18h、24h取样；样品溶液用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液进行液相分析。[0032]表5 自制样品（实施例3-8）与市售品体外透过率比较（mg/cm2）
由上述结果可知，本发明所制备的产品在体外透过率上也优于市售品，进一步保证了卡巴拉汀贴剂在使用过程中的临床效果。[0033]试验例4 背衬层
以实施例3的配方对背衬层的材料对制剂的杂质含量进行考察，将使用不同背衬层材料所制备的样品放置在50℃烘箱，分别在0天、3天、10天、30天、50天时对样品总杂进行检测，检测结果如下：
表6. 不同背衬层材质的样品总杂质含量的变化趋势（%）
由表6可知，背衬层的选择对于贴剂的稳定性有3着重要的影响，当我们使用Scotchpak离型膜材料作为背衬层时，与本发明的制剂配方兼容性差，以Scotchpak材料为背衬层制备的贴剂杂质总杂明显高于其他三种背衬层材料所制备的贴剂所含的杂质，以聚烯烃材质为背衬层的贴剂其总杂质相比Scotchpak材料为背衬层的贴剂有所降低，我们意外地发现，以PET材质或纯PET纤维与PET膜热复合膜为贴剂背衬层时，贴剂的稳定性得到了显著提高，其杂质得到的有效的控制，因此根据本发明的制剂配方及所选用的背衬层料料所制备的贴剂稳定性显著提高。
9
CN 111195243 A
说 明 书 附 图
1/1页
图1
图2
10
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容