异常血红蛋白病和地中海贫血发生的分子机制的特点

1. 分析并讨论异常血红蛋白病和地中海贫血发生的分子机制的特点并举例说

血红蛋白分子合成异常引起的疾病成为血红蛋白病，主要有异常血红蛋白和地中海贫血两大类。

异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变（主要是基因结构改变）导致珠蛋白多肽链分子结构异常所致的遗传性血液病。如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度稳定性等生物学功能。常见的血红蛋白病有：

（一）镰状细胞贫血

因β珠蛋白链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代所致，又称血红蛋白S（HbS）病。HbS在缺氧情况下分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变），镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致致溶血性贫血。

（二）血红蛋白M（HbM）病

HbM共发现5种，其中4种的α或β肽链中的近端或远端组氨酸由酪氨酸替代。最常见的是E7或F8的组氨酸为酪氨酸所替代，酪氨酸酚基上的氧与血红素的铁原子构成离子键，使铁原子呈稳定的高铁状态，影响血红蛋白的正常释氧功能，使组织供氧不足，出现

紫绀及红细胞增多。高铁血红素并易与珠蛋白链分离，使血红蛋白分子结构不稳定而发生溶血。

（三）不稳定血红蛋白病

不稳定血红蛋白的α或β珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，使之易受氧化而丢失血红素，结果珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体。

（四）氧亲和力异常的血红蛋白病

珠蛋白异常影响血红蛋白分子的四级结构，氧亲和力可比正常HbA增高4～6倍，氧解离曲线左移。

地中海贫血指由于珠蛋白基因缺陷（包括缺失或突变）导致珠蛋白肽链合成速率的降低,造成α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。常见的地中海贫血类型有：

（一）α地中海贫血

α珠蛋白基因缺失或缺陷，导致α珠蛋白链合成减少或缺乏，称为α地中海贫血。

1．血红蛋白Bart胎儿水肿综合征：父母双方均为α地中海贫血，胎儿4个α基因全部缺失。α链绝对缺乏，γ链自相聚合成Hb Bart（γ4）。

2．血红蛋白H（HbH）病：4个a基因缺失3个则为血红蛋白H（β4）病。

3．标准型α地中海贫血：4个α基因缺失2个，表现为为标准型。

4．静止型α地中海贫血：4个α基因仅缺失1个，表现为静止型。

（二）β地中海贫血

β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β地中海贫血。

β地中海贫血是常染色体显性遗传。如果父母双方均为β地中海贫血杂合子，子女的1/4从双亲均遗传到β地中海贫血基因，表现为纯合子（重型），2/4从父母一方遗传到β地中海贫血基因，表现为杂合子（轻型），另1/4正常。患者α链相对增多，未结合的α链自聚成不稳定的α聚合体，在幼红细胞内沉淀，形成包涵体，引起膜的损害而致溶血。γ和δ链代偿合成，致HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）增多，HbF的氧亲和力高，将加重组织缺氧。

1．轻型 临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA2大于3.5％（4％～8％），HbF正常或轻度增加（小于5％）。父或母为β地中海贫血杂合子

2．中间型 贫血中度，脾大。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF可达10％。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。

3．重型（Cooley贫血） 血红蛋白低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10％～35％。骨髓红系细胞极度增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30％～90％，HbA多低于40％甚至0％。红细胞渗透性脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。父母双方都有β地中海贫血。

大量研究表明，β地中海贫血除极少数是由于基因缺失引起外，绝大多数是由于β珠蛋白基因不同类型的点突变(包括单个碱基的取代、个别碱基的插入或缺失)所致。这些点突

分别导致转录受阻mRNA前体剪接加工错误，翻译无效，或合成不稳定的珠蛋白链而阻碍α-β二聚体形成，使珠蛋白链不平衡等。

不管是异常血红蛋白病还是地中海贫血，其分子基础是共同的，都是珠蛋白基因的突变或缺陷导致，包括碱基置换、移码突变、融合基因等多种类型。