现代泌尿生殖肿瘤杂志2016年8月第8卷第4期J Contemp Urol Reprod Oncol,August 2016,VoI 8,No.4 ・239・ ・病例报告・ 原发性膀胱小细胞神经内分泌癌3例报告并文献复习 徐路 管维 杨俊 王少刚 doi:1O.3870/j.issn.1674—4624.2016.04.014 膀胱神经内分泌肿瘤,小细胞癌侵及膀胱全层,切缘及送检 淋巴结阴性。免疫组化结果符合神经内分泌癌(表1).分期 T N。M 患者术后未行放化疗,随访至今5个月未见复发 或转移。 病例3.男,76岁,因“尿频、排尿困难4年,偶有血尿”人 院。既往有吸炯史3O年。入院B超:膀胱右后壁可见 5.4 cm×5.2 cm低回声区,考虑膀胱肿瘤,前列腺增生;CT: 肿物大小为4.6 cm×4.9 cm;膀胱镜检:膀胱内占位.有血 膀胱小细胞癌(small cell carcinoma of urinary bladder, SmCCB)又称燕麦细胞癌,1981年由Cramer等l1。首次报道。 SmCCB是一种罕见的肺外神经内分泌癌,多具有早期侵袭 性与复发性的临床特点,预后差 】。为了解其临床及病理特 征.提高对该病的临床诊治水平,本研究回顾性分析了我院 2ol3年至2016年诊治的3例膀胱小细胞神经内分泌癌的临床 资料。 病例1。男.68岁,因“体检发现膀胱肿瘤复发1月”入 院。既往有吸烟史38年。患者201 2年l2月冈“间断无痛 性肉眼血尿10 d”于我院就诊,行膀胱占位诊断性电切术。 尿,显示不清。病理报告:考虑高级别尿路上皮癌,冈组织小 而零碎,未判断浸润情况。行开放膀胱癌根治性切除术+输 病理报告:膀胱低级别浸润性尿路上皮癌。本次入院B超: 膀胱前壁1.3 cm×1.0 cm低回声结节;外院膀胱镜检:膀胱 尿管皮肤造口术,患者术后12 d康复出院,无并发症。病理 报告:①膀胱高级别癌,小细胞癌侵及膀胱肌层(脉管可见癌 占位性病变.未行活检。考虑到肿瘤再生时间短,恶性程度 高可能,行开放膀胱占位探查术+膀胱部分切除术,术中见 膀胱与腹膜及膀胱周围组织粘连。患者术后14 d康复出院, 无并发症。病理报告:膀胱神经内分泌肿瘤,小细胞癌侵及 栓),切缘阴性;②前列腺增生症。免疫组化结果符合神经内 分泌癌(表1),分期T N。M。。患者术后未行放化疗,1年后 死于肺部感染,无肿瘤复发或转移。 SmCCB有较为明显的病理学特征.细胞组织学特征结 合免疫组化结果,往往不难鉴别,本研究从光镜及免疫组化 两方面予以介绍。选取病例2病理结果作为典型小细胞癌 膀胱全层,切缘阴性,免疫组化结果符合神经内分泌癌(表 1).分期T N M 患者术后行EP方案(依托泊苷+顺铂) 化疗,共6期,术后9个月肿瘤复发,2年后死于全身转移 病例2,男。7O岁,因“间断无痛性肉眼血尿15 d”入院, 的代表,光镜下病理特征:癌细胞呈圆形或卵圆形,燕麦状. 弥漫分布,胞质稀少,重叠分布的细胞核颜色深染(图1A); 免疫组化:嗜铬粒蛋白(CgA)、突触素(Syn)和神经细胞粘附 分子(CD56)三种神经内分泌癌标志物均为阳性表达(图lB ~既往无吸烟史。外院CT:膀胱多发 位性病变;膀胱镜检及 活检结果:膀胱癌。结合免疫组化结果,考虑神经内分泌癌 (G )。行机器人辅助腹腔镜下膀胱癌根治性切除术+输尿 管皮肤造口术,患者术后12 d康复出院,无并发症。病理报告: 1D) 厂——————— ——————————] } l Il I IlI }l I 1 {1 j II . 】A:SmCCB(HE染色,×100;插入×400);B:Syn阳性表达(×200);c:CgA阳性表达(×200);D:CD56阳性表达(×200) 图1 SmCCB组织病理学特征与免疫组化结果 3例均检测CgA、Syn和CD56.3例均至少有一种标志 物是阳性,而白细胞共同抗原(LCA)、上皮膜抗原(EMA)、 讨论SmCCB是一种极其罕见的恶性肿瘤,仅占膀胱 恶性肿瘤的O.5 ~1.0 [=I]。本文的3例患者年龄68~76 岁,平均年龄(72.0士5.3)岁,均为男性。最近一项纳入625 例SmCCB患者的研究 显示.发病年龄为39~90岁。中位 数位于71岁,男女比例接近2.5:1。此前有报道男女比例为 细胞角蛋白(CK20)在已检测项目里只有病例2显示灶阳 (表1)。 作者单位:,130030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院 泌尿外科 通信作者:王少刚,E—mail:sgwangtjm@163.corn 3:1 Es3。男性较多见的发病倾向与本文相似。已有研究 j显 示吸烟是SmCCB发病的危险因素,有5O ~7O 的SmC— CB患者有吸烟史,本文3例中2例有吸烟史。此外,膀胱结 ・240・ 现代泌尿生殖肿瘤杂志2o16年8月第8卷第4期Reprod Oncol,J Contemp_ rol 坠 ! ! :! 石、慢性膀胱炎也是SmCCB发病的危险因素 。Bhatt等 提出家族遗传倾向的猜想,有待进一步研究证实。 表1免疫组化结果 /表示未行该抗体检测 根据临床表现诊断SmCCB往往有一定困难,因为 SmCCB并无特异的临床表现,易与泌尿生殖系膀胱癌相混 淆。常见症状有无痛性肉眼血尿、排尿困难、阻塞性症候群、 体重下降、腹痛及复发性泌尿道感染,其中以无痛性肉眼血 尿最为常见(60 ~100 )¨8]。本文除病例I单纯体检发现 外,其余2例患者均出现不同程度的无痛性肉眼血尿,且病 例3还伴有尿频、尿急症状。因此,一旦发现患者出现上述 症状,应建议患者行尿常规、膀胱彩超筛查,以免漏诊;若发 现膀胱肿物,则建议患者行膀胱镜检查,此为诊断SmCCB 的“金标准”,可以观察肿物位置及与输尿管口的毗邻关系, 并取活检确诊病理类型。当然,盆腔CT和MRI检查也很 有必要,意义在于帮助医生判断肿瘤对膀胱壁及周围组织的 侵犯情况,为进一步治疗提供参考。对3例患者病理诊断的 经过、结果总结分析后体会如下:①操作者行膀胱镜检查时, 若发现膀胱内新生物,则取活检,并尽量从肿物的不同部位 取较大组织块,避免漏诊和误诊,因为过半数的SmCCB常 合并膀胱移行上皮癌_g ;②病理检查时,均建议做免疫组化, 特别是检测较常用的神经内分泌癌生物标志物CgA、Syn、 CD56和NSE口D1,以便与其他膀胱肿瘤(如移行上皮癌、腺癌 及鳞癌等)相鉴别。总之,SmCCB作为一种侵袭性强、预后 差的恶性肿瘤,对其应尽可能做到早期诊断、早期治疗。 smccB有特征性的病理学表现,与肺小细胞癌极其相 似,据此,WHO制定了SmCCB的病理诊断标准 ]。从肉眼 观,我们很难将SmCCB与其他膀胱癌相鉴别,但在低倍镜 下,可见癌细胞呈小细胞型,斑片状、团状或者条索状分布, 广泛弥漫性生长,有时被纤维平滑肌在中间隔开_2 。高 倍镜下,可见癌细胞呈圆形或椭圆形,胞质缺乏,细胞器稀 少,细胞核因染色深而突显,核仁不明显,易见核分裂象,细 胞彼此之间因拥挤而界限模糊,可见细胞核重叠变形_2 。 但是,临床上仅借助光镜观察结果并不足以确诊SmCCB,往 往需要做免疫组化检测,NSE、CD56、Syn和CgA是重要且 常用的神经内分泌癌生物标志物,其中,NSE检测的阳性率 最高,达80.0 ,其次是CD56(71.4 ),紧接着是Syn (64.3 )、CgA(28.6 ),遗憾的是,没有一种特异性与敏感 性均理想的标志物_1 ,有待新的研究提出更为理想的标志 物。也有文献提到TTF_1、P16、P63等标志物。本文仅展示 1例典型病例的病理结果,与上述组织及细胞学特点相同, 且免疫组化结果显示CD56、Syn和CgA均为阳性;3例患者 均至少有一种生物标志物为阳性,与Trias等¨] 研究的结果 也相符。 目前,临床上SmCCB的治疗方式有手术治疗、保守治 疗以及联合治疗,其中手术治疗常被列为首选l 】。手术治 疗包括经尿道膀胱肿瘤电切术、膀胱部分切除术以及根治术 (radical cystectomy,RC),前两种手术均属于膀胱保留术 (bladder preservation therapy,BPT)。保守治疗包括新辅助 化疗、辅助化疗、放疗,化疗和/或放疗又合称多模式治疗 (multimodal therapy,MMT)。但临床上并没有最佳的单一 治疗方式,常采用手术加保守联合治疗的方式。Patel等l4] 完成的一项纳入625例SmCCB的回顾性研究显示,BPT、 BPT+MMT、RC和RC+MMT四种治疗方法对应的3年 总体生存率分别为23 、35 、38 和30.1 ,其中,治疗效 果最好的是新辅助化疗+RC,3年总体生存率为53 。研 究_1 显示新辅助化疗+RC与单独RC的5年生存率分别 为78 和36 。另外一项研究 ]也认为手术+MMT的治 疗效果明显优于单独手术。本研究中,病例2和病例3采用 RC,术后均无复发,病例2生存良好,病例3死于肺部感染, 而病例1采用BPT+MMT,术后9个月复发,2年后全身转 移并死亡,可见对于同期患者,RC预后可能较好,有待进一 步研究论证。另外,smCCB预后很大程度上取决于病理类 型及分期,往往合并其他膀胱癌(如尿路上皮癌)的患者比单 纯小细胞癌患者预后好,并且肿瘤分期越晚的患者,其复发 率和死亡率越高。来自梅奥诊所的一项研究_】 表明,SmC— CBⅡ期、Ⅲ期、Ⅳ期对应的复发或转移率分别为5O 、84. 6 、89.5 ,相应的3年生存率分别为63.6 、23.1 和10. 5 。值得注意的是,Ⅱ期患者的生存率与Ⅲ期、Ⅳ期比较, 差异均有统计学意义,而Ⅲ期与Ⅳ期生存率相比,差异无统 计学意义。综上可见,尽早采用新辅助化疗+RC能明显降 低Ⅲ期及以上患者的复发率和转移率,提高患者生存率,对 于Ⅱ期患者,则应根据肿瘤具体情况决定化疗与否。 总之,SmCCB作为一种复发率高、侵袭性强的泌尿系恶 性肿瘤,常发病于中老年男性患者,吸烟是其重要危险因素 之一。若出现泌尿系症状,特别是无痛性肉眼血尿,应尽早 排查SmCCB,建议行泌尿系彩超对患者初步筛查,进而行膀 胱镜检查及病检,重视内分泌肿瘤的生物标志物检测,做到 早期发现。根据病检结果及分期行相应手术治疗,强调积极 采用新辅助化疗+膀胱癌RC,可提高患者长期生存率。由 于SmCCB少见,对治疗和预后的研究均为病例报道或回顾 性研究,缺乏大样本、前瞻性的研究,治疗和预后还需要进一 步深入。 参 考 文 献 Eli Cramer SF,Aikawa M,Cebelin M.Neurosecretory granule 塑 鲨垦生堕 堕盘志2016年8月第8卷第4期J Contemp Uroi Reprod Oncol,August 2016,Vol 8,No.4 in small cell invasive carcinoma of the urinary bladder[J]. 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