高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效研究

国际讲堂　高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的　临床疗效研究　刘祖联熊滕宾Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ　Ｍｅａｄｓ　（英国伯明翰大学公共卫生与流行病学系）　１　前言　缺氧缺血性脑病是出生前、出生时及出生　后窒息的严重并发症，可以导致死亡或神经系　统损害，表现为短时间（出生后１２～２４小时内）　惊厥，神经反射改变，意识状态的变化（或这　些现象同时存在）；以及长期存在发育延迟，癫　痫，智力发育迟缓，或脑瘫（或这些现象同时　存在）。其发生率大约每ｌ　０００例活产婴儿中有　３．５～６例。对此疾患的治疗手段包括亚低温、　硫酸镁、抗惊厥药、木糖醇、地塞米松、尼卡　地平（钙通道拮抗剂）、咖啡酸苯乙酯等，但均　不足以证明有效。　在中国高压氧疗被用于治疗包括缺氧缺血性　脑病在内的许多疾病。其作用机制被认为可以逆　转局部组织器官低氧，缓解缺血后血管痉挛，促　进胶原基质的生成，以保证损伤组织的血管新生　及血流再通。本文综述高压氧疗法在治疗足月新　生儿缺氧缺血性脑病中的临床疗效。　２　方法　我们对Ｃｏｃｈｒａｎｅ文献资料库登录的临床对照　试验进行检索，同时对综述分析用原始研究论文　的源数据，以及Ｍｅｄｌｉｎｅ，Ｅｍｂａｓｅ，ＣＩＮＡＨＬ和　Ｈｅａ１ｔｈＳＴＡＲ检索工具中发现的至２００４年止的相　关论文，采用以下主题词检索：高压氧疗，新生　儿，缺氧缺血性脑病和脑损伤。我们亦检索了中　文版电子文库和手工检索了至２００４年６月止的部　分中文期刊（参见ｂｍｊ．ｃｏｍ）。　通过检索原论文，参考论文目录，咨询专家　途径确认了合适的研究论文。检索不设语种限　制。对包含“高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病”　的标题，摘要和关键词的论文进行了查阅。入选　继续医学教育笫２ｌ卷第ｌ８期　分析的前提是该论文提供随机对照、或至少是准　随机对照研究，比较高压氧疗与“常规治疗”足　月新生儿（胎龄大于３６周）缺氧缺血性脑病伴有　围产期窒息史的患儿。预后评估包含病死率和长　期神经系统后遗症。一名评审作者确定入选论文　是否合格，另一评审作者再对其进行独立验证。　两位评审作者再按照评审表格要求分别独立对论　文数据进行分析。这一过程没有出现冲突。我们　参照约克评述与传播中心制订的标准，对入选试　验质量进行了评估。本研究为以荟萃分析法对论　文仅做定性分析。　３　结果　从西方文库中发现６篇论文，但均不符合入选　分析的标准。对中文文献检索发现１２６篇报道，其　中２０个临床试验报告符合入选标准（参见ｂｍｊ．　ｃｏｍ），其余ｌ０５篇则放弃。所有２０篇论文均为中　国开展的试验，并且在中文医学期刊发表，各样　本为４０～ｌ　９８例不等。其间缺氧缺血性脑病危重　程度轻重不等，且论文所采用的评估脑损害尺度　方法亦不统一。试验所用氧疗剂量疗程不同，有　些甚至采用多疗程（参见ｂｍｊ．ｃｏｍ）。　２０篇中７篇声称采用“随机”方法，但有关　其他技术细节报道甚少。没有一篇“随机”设计　的论文给出分组顺序及分组过程是否保密。其余　３篇论文则采用入选者交替分组法。仅ｌ篇论文在　对预后观察分析时采用盲法。没有一篇对失访原　因加以解释。而开展了预定治疗分析的研究则没　有失访病例出现。　尽管并非所有报告都提供了预后分析，总的　疗效和预后较对照病例要好（参见ｂｍｊ．ｃｏｍ）。７　个试验报道了病死率（图１）（比值比０．２６，９５％　维普资讯 http://www.cqvip.com 褰　ｉ国际讲堂　隧　ｌｌｌ离压氧治疗缺氧缺血性脑瘸降低瘸死搴的临床疗效ｉ　曩毒　一量　曩誓誊薯一“蔓曩　治疗组　对照组　比值比（固定）　权重　比值比（固定）　研究或亚组　（ｎ／Ｎ）（ｎ／Ｎ）（９５％ｃｆ）　（％）（９５％０ｃ¨　Ｃｈｅｎ　ＺＰ　２０００ｗ　２／３７　２／３６——　Ｈｅ　ＫＭ　２０００＊３　０／３２　２／３０　＿＿－—ｐ　一　ＨＬ　２００３＊８　４　／，Ｏ０　２０　／９８－－｜—。＿　Ｌｕ　ＤＦ　２００｛　Ｏ　／２９　１／２４—＿—＿≯　Ｓｌ　ＡＨ　９９９　０　３／５７　８／４９　，。———一　Ｓｏｎｇ　ＸＭ　２０００　３／５１　１¨１　／５０　０赫　Ｓｕｎ　＾２０００￣　２　３　４　７；／４０　　－｜＿．－０　薯　１３．｛３　ａ　３６（Ｏ＿固　总计｛所裔事件　１９　％Ｃ　５（／　治疗　５３４８１｛　对照ｌ　。２　。　≯。　　００　０　２６ｆ　［０｝，ｌ１７４－　异总体质性效益检验检验：　；ｚ一４６．８５，９　＜ｄｆ　６ｌ　０．００。０　８５１　，　Ｐ＝０２￣　—≯　０．　…０１　ｏｌ　－ｔ　　ｊ　０　豢　一　｜ｌ　ｌ有益于ｓ台疗组　ｌ　ｌ干对照组。　≯　。　ｉ　可信区间０．１４～０．４６）。７项试验报道了神经系统　遗症。尽管此疗法存在争议，在近１０年已经快速　后遗症（图２）。与对照相比，高压氧治疗显著降　地在中国许多临床中使用。　低了缺氧缺血性脑病患儿的神经系统后遗症（比　４．１局限性：根据约克评审与传播中一ｂ￥－０订的标　值比０．４１，９５％可信区间０．２７～０．６１）。在比较任　准，试验论文撰写质量较差，不符合国际学术期　意两个试验间这两个主要指标的异质性很小。不　刊发表多中心临床试验论文撰写标准　良事件报道甚少，仅１篇报道在治疗和对照组随访　（ＣＯＮＳＯＲＴ）要求，许多研究细节缺失。考虑到　发现各ｌ例晶状体后纤维增生。７篇论文声称没有　没有阳性结果的试验不会被接受发表的因素，论　不良事件发生，其余论文则没有提及是否发生。　文结果可能存在偏差，这２０篇论文存在相当大差　异性、与疾病严重程度和状况、高压氧疗的剂量　４　讨论　疗程、开始治疗时间、其他基础治疗关联因素以　本综述结果提示高压氧治疗可以降低足月新　及随访措施等有关。有关晶状体后纤维增生之类　生儿缺氧缺血性脑病患儿的病死率及神经系统后　的不良反应报道信息缺乏。　隧２离压氧治疗缺氧缺血性脑瘸减少神经系统后遗症的瓶藤疗效　组醍　畦　研究　且　ｎ／Ｎ）　（ｎ／Ｎ　Ｉ　Ｈ　Ｙ　２００４ｗ４Ｌｉｎ　ＸＺ　２０００　“　｛　／３０　：　Ｉ　７／３０　＿－＿＿＿－　一　ｌｌ　ｌ　１９　２６　Ｏｉｉ谚　９　◇　９￥》曩＿叠　毒一曩　Ｌｌｕ　ＨＬ　２００３＇￣１　８／１００　３４ｙ　９８　～。。　。—　ｌ¨　３８．５５　Ｂ．　｝｛移　２１蠢０　８ｏ）≮¨ｌｌ蠢　所有事件：　４３　｛治疗）．　８４《对照　　－０　曩０　ｌｌ　ｌＩ薯。曩誓　■０－一叠　。　。　。０薯＿　异质性梭验：　１＿，谢＝６＿　。固７７　４，　。％　曩　。。　１　－　－≤　曩　ｌｌ　ｌ≥　曩　童　董：　总体效益检验：ｚ　４．５９．Ｐ＜＠ｊ园∞　叠　。＿。１　１　ｏ。　≮曩＿　曩≤　董　曩＿＿曩　譬　。　鸯益予治痔组　有益繁对照缀　。＿　－　曩曩　曩蕊　蔓　ＣＯＮ＂￣ＩＮＵＩｔ￣－ＭＥＤＩＣＡＬ　ｔ￣ＵＣＡＴＩＯＮ　Ｖｏ１．２１．Ｎｏ．１８　维普资讯 http://www.cqvip.com ０　ｕ　　，国际讲堂０　４．２意义：必须通过开展一项具有适当把握度的、　参考文献　１　ＪａｃｏｂｓＳ，Ｈｕｎｔ　Ｒ，Ｔａｍｏｗ—Ｍ。ｒｄｉＷ，ＩｎｄｅｒＴ，ＤａｖｉｓＰ．　学习提纲　１掌握新生儿缺氧缺血　高质量、随机对照试验以确定是否高压氧治疗具　有减少足月新生儿缺氧缺血性脑病病死率及神经　系统后遗症的作用。如果其疗效得到认可，临床上　具有两方面意义。首先，西方治疗新生儿缺氧缺血　性脑病的策略会发生显著改变，高压氧舱会作为　Ｃｏｏｌｉｎｇ　ｆｏｒ　ｎｅｗｂｏｒｎｓｗｉｔｈ　ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉＳＣｈａｅｍｉｃ　性脑病的临床表现・　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ。ａｔａｂａｓｅ　ｓｙｓｔ　Ｒｅｖ　２００３　２　妻簇　４：ＣＤＯ０３３１１。　作用机制．　２　Ｋｅｎｔ　Ａ，Ｋｅｃｓｋｅｓ　Ｚ．Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ　ｓｕｌｆａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｅｒｍ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｐｅｒｉｎａｔａｌ　ａｓｐｈｙｘｉａ（ｐｒｏｔｏｃｏ１）．Ｃｏｃｈｒａｎｅ　新生儿病房的必要设备。相应的治疗代价也许会　比较高，但考虑到降低病死率和减少对长期儿科　专业医护治疗的依赖，代价并不算高。其次，西方　对新生儿缺氧缺血性脑病系统综述时一般忽略了　中文文献部分有关该疗法有效性的证据。如果关　联系统综述考虑中国和俄罗斯的文献，结论可能　会显著不同。中国及俄罗斯的临床干预试验应得　到关注，其结果应该与系统性综述资料进行比较。　对于此研究内容我们已知的信息　◆缺氧缺血性脑病是在产前、产时或产后窒息所　致的一种严重的并发症，发生在（３．５～６）／ｌ　０００　名活产婴儿　◆目前西方国家主要用最好的支持疗法治疗缺氧　缺血性脑病　◆中国常应用高压氧治疗缺氧缺血性脑病　此项研究分析为我们提供的新信息　◆此项针对２０个在中国进行的临床试验研究的系　统性综述分析发现，高压氧治疗缺氧缺血性脑病　减少了死亡率和神经系统后遗症如癫痫、智力发　育迟缓及脑瘫的发生，但所有发表的试验的研究　方法质量均较差，并且可能存在发表偏倚。　◆需要进行高质量的随机对照试验来研究和证实　高压氧治疗的效果。　继续医学教育第２ｌ卷第ｌ８期　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ｓｙｓｔ　Ｒｅｖ　２００３；２：ＣＤ００４４９４．　３　Ｗｈｉｔｅｌａｗ　Ａ。Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｆｔｅｒ　ｈｙ－　ｐｏｘｉｃ－ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｅｒｉｎａｔａｌ　ｐｅｒｉｏｄ．　Ｓｅｍｉｎ　Ｎｅｏｎａｔｏｌ　２０００；５：３３－４０．　４　Ｗｅｉ　Ｘ，Ｚｈａｏ　Ｌ，Ｍａ　Ｚ，Ｈｏｌｔｚｍａｎ　ＤＭ，Ｙａｎ　Ｃ，　Ｄｏｄｅｌ　Ｒ　Ｃ，ｅｔ　．Ｃａｆｆｅｉｃ　ａｃｉｄ　Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ｐｒｅ－　ｖｅｎｔｓ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙｐｏｘｉｃ－ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｂｒａｉｎ　２００４；１２７：２６２９－３５．　５　Ａｋｓｅｎｏｖ　Ｉ，Ｔｏｎｋｏｐｉ　Ｆ．Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ　ｏｘｙｇｅｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｒｕｓｓｉａ—ｍｏｒｅ　ｔｈａｎ　６Ｏ　ｉｎｄｉｃａｔｉＯｎｓ；Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗ．Ｕｎｄｅｒｓｅａ　ａｎｄ　Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ａｎｎｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｍｅｅｔｉｎｇ。Ｓｉｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２５－　２９　Ｍａｙ　２００４．ｗｗｗ．ｕｈｍｓ．ｏｒｇ／ＡｃｃＡｂｓＤＢａｓｅ／　２００４％２０ａｂｓ／ｐｍｇｒａｍ—ＵＨＭＳ—ｔｈｕｒｓ．ｈｔ　ｍ（ａｃｃｅｓｓｅｄ　３　Ｍａｒ　２００６）。　６　Ｒｉｃｈｍｏｎｄ　Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃｅｎｔｅｒ．Ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆ　ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ　ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｈｙｐｅｒｂａｔｉｃ　ｏｘｙｇｅｎ　ｔｈｅｒａｐｙ．　ｗｗｗ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ－ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ。ｃｏｒｎ／ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．ｈｔｍｌ　（ａｃｃｅｓｓｅｄ　１　Ｄｅｃ　２００４）。　７　Ｒａｍａｓｗａｍｉ　ＲＡ，Ｌｏ　ＷＫ．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ　ｏｘｙｇｅｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｈｏｎｇ　Ｋｏｎｇ。Ｈｏｎｇ　Ｋｏｎｇ　Ｍｅｄ　Ｊ　２０００：６：　１０８－１２。　８　Ｃｈｅｎ　ＺＬ。Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ　ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙ－　ｐｏｘｉｃ－ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｅｎｃｅｐｈａｌＯｐａｔｈｙ。Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｐｅｄｉａｔｒ　１９９５；２：８６－７。　９　Ｋｈａｎ　ＫＳ，ｔｅｒ　Ｒｌｅｔ　Ｇ，Ｏｌａｎｖｉｌｌｅ　Ｊ，Ｓｏｗｄｅｎ　ＡＪ，　Ｋｌｅｉｊｎｅｎ　Ｊ，ｅｄｓ．Ｕｎｄｅｒｔａｋｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｏｆ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ。　Ｙｏｒｋ：ＮＨＳ　Ｃｅｎｔｒｅ　ｆｏｒ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ａｎｄ　Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ，２００１。ＣＲＤ　Ｒｅｐｏｒｔ４，２　ｎｄ　ｅｄ．Ⅵ兀唧。ｙｏｒｋ。ａｃ。ｕｋ／ｉｎｓｔ／ｃｒｄ／ｃｒｄｒｅｐ。ｈｕ　ｍ（ａｃｃｅｓｓｅｄ　３　Ｍａｒ　２００６）．