中国药物与临床２００９年７月第９卷第７期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｊｕｌｙ ２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．７ ６１５ · Ｔ－燥综合征生物制剂治疗的研究进展 牛红青董海原张莉芸李小峰 干燥综合征（Ｓｊ￣ｇｒｅｎ Ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．ｓｓ）是一种慢性淋巴组 织增生性自身免疫性疾病，伴有Ｔ、Ｂ淋巴细胞及外分泌腺细 胞功能紊乱。主要表现为进行性口干、眼于，部分患者可出现 腺外系统损害。临床上分为原发性ＳＳ（ｐＳＳ）和继发性ｓｓ （ｓＳＳ），后者主要是指伴发于其他相关的系统性自身免疫性疾 病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）。Ｔ、Ｂ淋巴细胞浸润 是ｓｓ特征性的病理学特点。目前用于ｓＳ临床研究的生物制 剂主要有干扰素（ＩＦＮ）一Ｏｔ、以肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一Ｏｔ和Ｂ细 胞为靶向的生物制剂，本文就其研究状况做一综述。 １ ＴＮＦ—ｎ拮抗剂 ｓｓ患者受累外分泌腺的淋巴细胞浸润灶中高表达ＴＮＦ ． 通过上调上皮细胞表面Ｆａｓ分子的表达、刺激上皮细胞合成 分泌基质金属蛋白酶２和蛋白酶９以及其他细胞因子，最终 导致腺泡破坏…。因此，ＴＮＦ— 拮抗剂被尝试用来治疗Ｓｓ。以 ＴＮＦ— 为靶向的生物制剂包括：人鼠嵌合ＴＮＦ一０ｌ单克隆抗 体（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ），ＴＮＦ受体抗体融合蛋白（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）以及完全 人源化的ＴＮＦ一０【单克隆抗体（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）。 Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ等 在一项开放性研究中．１６例活动期ｐＳＳ患 者分别于第０、２、６周注射ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（３ ｍｇ／ｋｇ）３次，３个月后 患者临床表现及功能指数均显著改善，包括口眼干燥症状、 疲劳指数、总体评估、触痛关节数、唾液流量、泪液分泌量以 及红细胞沉降率（ＥＳＲ）。３例病程＜３年的患者在随访的１年 时间里达到疾病完全缓解。有１Ｏ例患者ＳＳ症状，特别是口 干症状复发，复发时间平均为治疗后９周。在随后的研究中， 这１０例患者每ｌ２周注射１次ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ．症状重新得到改 善。且疗效与开始给予负荷剂量时的疗效相当。为了验证上 述无对照临床研究的结果，Ｍａｒｉｅｔｔｅ等｜３ｌ进行了一项多中心、 随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入活动期ｐＳＳ患者１０３ 例，于第０、２、６周注射ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（５ ｍｇ／ｋｇ）或安慰剂３次，观 察时间为２２周。主要疗效指标：包括关节疼痛、疲劳以及眼 干在内的３项ＶＡＳ评分中有２项改善超过３０％。次要疗效指 标包括基础唾液流率等指标。与之前的无对照研究结果不 同．该随机对照研究结果显示ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＳＳ无效。 Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗ｌ５例ｐＳＳ患者的临床研究表明，给予 ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ２５ ｍｇ皮下注射，每周２次，治疗２６周后，干燥症 状并没有得到缓解。仅观察到有严重疲劳症状的４例患者治 疗后疲劳程度减轻［４］。Ｓａｎｋａｒ等Ｉｓ］进行了一项持续１２周的随 作者单位：０３００１３太原，中华风湿病学杂志社（牛红青、董海原）； 山西医科大学第二医院风湿免疫科（张莉芸、李小峰） 机、双盲、安慰剂对照研究，１４侧患者随机接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ２５ ｍｇ或安慰剂皮下注射，每周２次。在第ｌ２周时，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ组 患者ＥＳＲ较基线值下降，但平均下降程度只有１８．６％，除此 之外，干燥症状、泪液分泌量以及唾液流量的改善程度均未 达到统计学意义。Ｍｏｕｔｓｏｐｏｕｌｏｓ等［６］报道，接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治 疗的ｐＳＳ患者血清中ＴＮＦ—ｄ水平较治疗前升高。Ｍａｖｒａｇａｎｉ 等Ⅲ报道：与安慰剂组相比，给予ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗的ＳＳ患者血 清中ＩＦＮ— 活性增加、Ｂ淋巴细胞活化因子（ＢＡＦＦ）水平升高． 提示ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ可增加ＩＦＮ一 和ＢＡＦＦ的过度表达．并认为 这可能是导致ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗ｓｓ缺乏疗效的原因。目前还没 有ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗ｐＳＳ的临床研究报道。 ＴＮＦ— 拮抗剂可能对严重的难治性腺外系统损害有作 用，但目前没有可靠数据证实ＴＮＦ—Ｏｔ拮抗剂可改善ｐＳＳ患者 的症状。 ２ ＩＦＮ— ＩＦＮ是一种具有抗病毒活性及潜在免疫调节作用的蛋白 质。Ｓｓ患者涎腺中含有大量的ＩＦＮ一０【。通过增加自身抗体的 生成及内源性ＩＦＮ一０Ｌ诱生剂的产生促进了自身免疫过程。有 学者认为ＩＦＮ—Ｏｔ经口腔黏膜给药可能是通过上调水通道蛋 白一５转录而增加唾液分泌．该给药途径并没有对自身免疫过 程产生影响［ Ｓｈｉｏｚａｗａ等 在一项单盲对照临床研究中证实：小剂量 ＩＦＮ—Ｏｔ经口腔黏膜给药治疗ＳＳ口干燥症有效．在治疗６个月 后，患者唾液流量增加，唇腺组织活检显示淋巴细胞浸润明 显减轻。在另外一项Ⅱ期临床研究中，也同样证实ＩＦＮ一 经 口腔黏膜给药治疗ＳＳ可增加唾液流量，减少口干燥症，且安 全性较好＿ｌ０］。以上述研究结果为基础，Ｃｕｍｍｉｎｓ等 进行了一 项随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入４９７ 例ｓｓ患者，随机分为治疗组（ＩＦＮ—ｄ １５０ Ｕ，３次，ｄ）和安慰剂 组，经口腔黏膜给药，治疗２４周。主要疗效指标为口干症状 的目视模拟测试表（ＶＡＳ）评分和刺激后唾液流率．与安慰剂 组相比，差异无统计学意义。但治疗组患者基础唾液流率较 治疗前增加．与安慰剂组相比．差异有统计学意义。 Ｋｈｕｒｓｈｕｄｉａｎ Ｅ…对１２例ｐＳＳ患者进行了双肓、安慰剂对 照以及后期的开放研究，８例患者进入治疗组，给予ＩＦＮ—Ｏｔ口 腔药物含服治疗（１５０ Ｕ／次，３次／ｄ），４例患者进入安慰剂组， 观察２４周，每６周评估１次。５例接受ＩＦＮ一（Ｉｔ治疗的患者在 揭盲后继续观察至４８周。治疗２４周后．接受ＩＦＮ一０【治疗的 患者唾液流量增加．口干及眼干的ＶＡＳ评分改善，安慰剂组 所有观察指标均未得到改善。４８周时，ＩＦＮ—ｄ治疗的患者唾 ６ｌ６ · 中国药物与愉床２００９年７月第９卷第７期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｊｕｌｙ ２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．７ 液流量较２４周时增加，其他相关的干燥症状均得到了改善。 总之，在既往的临床研究中观察到ＩＦＮ—ｄ治疗可增加ｓＳ 患者的唾液流量。减轻患者口眼干燥症状，但尚需进一步研 究以验证ＩＦＮ一０【治疗ＳＳ的疗效和安全性。 ３ Ｂ细胞靶向治疗 ＳＳ在病理上表现为淋巴细胞高度浸润，血清中存在高水 平的免疫球蛋白及多种自身抗体如类风湿因子（ＲＦ）、抗ＳＳＡ／ ＳＳＢ抗体，这些表现均反映了Ｓｓ患者存在Ｂ淋巴细胞高度活 化。针对Ｂ细胞的靶向治疗是ＳＳ治疗中最具有应用前景的 药物。目前还没有以Ｔ细胞为靶向治疗ｓｓ的研究报道。 ３．１抗ＣＤ２０单克隆抗体：ＣＤ２０被认为是Ｂ淋巴细胞的一 个特征性表面标记．特异性高表达在前Ｂ淋巴细胞和成熟的 Ｂ淋巴细胞表面．抗ＣＤ２０单克隆抗体ｒｉｔｕｘｉｍａｂ是一种特异 性针对Ｂ细胞表面ＣＤ２０分子的人鼠嵌合单克隆抗体，该抗 体能特异地与Ｂ细胞表面ＣＤ２０分子结合．通过补体介导的 细胞毒作用以及抗体依赖的细胞毒作用杀伤溶解Ｂ细胞，并 可直接介导Ｂ细胞凋亡，从而发挥清除Ｂ细胞的作用。 １９９７年．ｉｆｔｕｘｉｍａｂ被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）￣ 准用于复发性或难治性Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。 Ｓｏｍｅｒ等［１２］于２００３年报道ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗１例严重ＳＳ伴发 边缘区淋巴瘤患者．ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗剂量为３７５ ｍｇ／ｍ ，每周静 脉注射１次．治疗４周后，患者腮腺肿大明显减轻，口眼干燥 症状改善，唾液流量增加，与ｐＳＳ相关的其他全身症状均得 到改善。随后，Ｐｉｊｐｅ等 ｜于艮道ｒｉｔｕｘｉｍａｂ成功救治１例ｐＳＳ合 并腮腺及硬腭部位黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤（ＭＡＬＴ）患 者．ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ３７５￣ｌｇ／ｎｌ 每周静脉注射１次，４周后淋巴瘤得 到完全缓解，腮腺组织病理学改善，此外，涎腺的相关炎性指 标下降．刺激后唾液流量增加。提示ｓｓ可能部分南Ｂ细胞介 导．ｒｉｔｕｘｉｍａｂ可应用于ＳＳ的治疗。 为了评估ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗ｓｓ的有效性和安全陛，Ｐｉｊｐｅ等 进行了一项开放性Ⅱ期临床研究，纳入研究的８例ｐＳＳ患者 均存在Ｂ细胞高反应性（ＩｇＧ＞１５ ｍ ）以及多种自身抗体 （ＩｇＭ—ＲＦ。抗一ＳＳＡ／ＳＳＢ抗体）．且病程＜４年，同时纳入７例 ｐＳＳ合并腮腺ＭＡＩ３’淋巴瘤患者。所有患者均给予ｒｉｔｕｘｉｍａｂ （３７５ ｍｇ／ｍ ）每周注射１次，共４次。在第１次注射后０、５、１２ 周评估患者的免疫学功能、涎腺及泪腺功能和各种主观的参 数指标。结果显示：ｐＳＳ患者的主观症状及涎腺功能均明显改 善，免疫分析显示外周血Ｂ细胞减少，血清ｌｇＧ降至稳定水 平，血清ＩｇＭ—ＲＦ水平也出现下降。５例ｐＳＳ患者进行了治疗 前后的腮腺组织学检查，发现治疗后损伤的腺上皮导管出现 修复，向正常的导管组织分化。５例不伴发ＭＡＬＴ淋巴瘤的 ｐＳＳ患者在９－１ １个月后由于症状复发接受ｒ第２个疗程的 ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗，再次治疗后患者的主观症状、唾液流量也同 样得到改善，并出现外周血Ｂ细胞及ＩｇＭ—ＲＦ血清水平下降 ７例ｐＳＳ合并腮腺ＭＡＬＴ淋巴瘤患者中，有３例达到完全缓 解，３例病情稳定，１例病情出现进展。有４例ｐＳＳ患者出现 了人抗嵌合体抗体（ＨＡＣＡｓ），３例ｐＳＳ患者 现血清病样反 应。该研究显示：ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗ｐＳＳ有较好的疗效．但需对血 清中出现ＨＡＣＡ以及其他相关不良事件进行更大样本的观 察。在另一项开放性研究中，１６例ｐＳＳ患者接受了ｒｉｔｕｘｉｍａｂ （３７５ ｍｇ／ｍ ）治疗，每周静脉注射１次，共２次。治疗结果同样 显示出对外周血Ｂ细胞的快速清除作用。第１２周时，疲劳 ＶＡＳ评分及干燥症状均明显改善。第３６周时。疾病总体评价 的ＶＡＳ评分、疲劳ＶＡＳ评分、口干、眼干以及阴道干燥症状 明显改善．触痛关节数及ｓＦ一３６均得到了改善［ ］ Ｄａｓｓ等 ］对ｌ７例ｐＳＳ患者进行了一项随机、双肓、安慰 剂对照的临床研究，纳入研究的ｐＳＳ患者疲劳ＶＡＳ评分均＞５０， 随机接受ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（１ ｇ）或安慰剂注射，共２次，同时给予患 者口服或静脉皮质激素治疗。与安慰剂相比．ｒｉｔｕｘｉｍａｂ可显 著改善ｓｓ患者的疲劳ＶＡＳ评分；在治疗６个月时，给予ｒｉｆ— ｕｘｉｍａｂ治疗的ＳＳ患者其社会功能评分（ＳＦ一３６量表评估）较 安慰剂组明显改善，而有关精神健康状况评分的改善程度也 较安慰剂组增加。这是首次有关ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗ｐＳＳ随机、双 盲研究的报道，该研究结果显示ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗ｐＳＳ具有良好 的疗效。但尚需进行更多的随机双盲对照研究来评价ｒｉｔｕｘ— ｉｍａｂ治疗ｐＳＳ的疗效和安全性，且对于ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗ｓＳ的 卫生经济学问题仍有很多争议ｍ］。 ３．２抗ＣＤ２２单克隆抗体：ＣＤ２２分子特异性表达在成熟的Ｂ 细胞表面，通过参与Ｂ细胞受体信号转导及细胞问黏附来调 节Ｂ细胞活化。Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ是一个特异性针对Ｂ细胞表面 ＣＤ２２分子的完全人源化的单克隆抗体。Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ等ｌ８］对１６ 例ｐＳＳ患者进行ｌ『一项开放的Ｉ／１Ｉ期临床研究来评价 ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ治疗ｓｓ的安全性和有效性 所有ｐＳＳ患者均给 与ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ静脉注射（３６０ ｍｇ／ｍ ），每２周注射１次，共４ 次，随访时间为６个月。所有患者之前均未给予其他的Ｂ细 胞靶向治疗。患者疾病活动度的评估包括４个方面：泪液分 泌试验、基础唾液流率、疲劳以及炎性实验室指标（ＥＳＲ和 ＩｇＧ）。有临床意义的病情改善评估标准定义为：前３项指标中 至少有２项指标达到≥２０％改善以及ＥＳＲ和／或ＩｇＧ下降程 度≥２０％。在第６周时．５３％的患者达到了有意义的临床改 善。第１０、ｌ８、３２蒯达到临床改善的患者比例分别为５３％、 ４７％、６７％。在第１０ ３２周的观察期间，４０％～５０％的患者改善 程度在３０％以上．１０％一４５％的患者改善程度在５０％以『：。此 外，患者疲劳ＶＡＳ评分、患者对疾病总体评价的ＶＡＳ评分以 及医生对疾病总体评价的ＶＡＳ评分均明显改善，并具有统计 学意义。外周血Ｂ细胞数量在第６、１８周时分别下降５４％和 ３９％。在该研究中，ｌ例患者因出现轻度的输液反应而停止治 疗，３例患者血清中出现了抗ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ抗体．但无临床症 状。该研究显示ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ治疗ｐＳＳ具有较好的疗效。尚需 进行随机对照研究以进一步验证ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ治疗ｐＳＳ的疗 效和安全性 ３．３ ＢＡＦＦ拈抗剂：ＢＡＦＦ又叫Ｂ淋巴细胞刺激因子（ＢＪＪｖＳ）， 是ＴＮＦ超家族成员之一。ＢＡＦＦ在刺激Ｂ细胞活化及生存方 面发挥着重要作用。Ｌａｖｉｅ等 ］报道：ＢＡＦＦ通过促发自身抗 原驱动的Ｂ细胞活化，在ｐＳＳ的发病机制中发挥着重要作 用。在ｓｓ患者血清及唾液中ＢＡＦＦ水平升高．血清ＢＡＦＦ水 中国药物与ｌ豳床２００９年７月第９卷第７期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ．Ｊｕｌｙ ２００９，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．７ ６１７· 平可反映ｐＳＳ患者的疾病活动性。 ＢＡＦＦ拮抗剂有两种形式：一种是人的抗ＢＡＦＦ抗体．另 种是ＢＡＦＦ受体抗体融合蛋白 。有学者建议：如果ｓｓ患 者出现血清ＢＡＦＦ水平升高、高球蛋白血症、高滴度的自身抗 体以及合并Ｂ细胞淋巴瘤，应考虑给予ＢＡＦＦ拮抗剂治疗．２Ｉ］。 目前还没有应用ＢＡＦＦ拮抗剂治疗ｓＳ的临床试验．但抗 ＢＡＦＦ治疗被认为是一个有应用前景的治疗ｓｓ的方法。 总之，有关生物制剂治疗ＳＳ的研究主要是Ⅱ期和Ⅲ期 临床试验。仍需进行大规模、随机、对照的临床试验来验证上 述早期研究的成果。同时．也应重视生物制剂治疗过程中发 生不良事件的风险．应充分评估使用生物制剂治疗ｓｓ的风 险效益比。 参考文献 １ Ｍａｔｓｕｍｕｒａ Ｒ，Ｕｍｅｍｉｙａ Ｋ，Ｇｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎｄｕｃｅ Ｆａｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉ—Ｆａｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｓａｌｉｖａｒｙ ｄｕｃｔａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０００，１８：３１ １－３１８． ２ Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ ＳＤ，Ｄｅｍｏｌｓ Ｐ，Ａｐｐｅｌｂｏｏｍ Ｔ．Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｊ６一 ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｏｎｅ—ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗｕｐ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００２，４６： ３３０ｌ－３３０３． ３ Ｍａｒｉｅｔｔｅ Ｘ，Ｒａｖａｕｄ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｆｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎ— ｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｍｍｉｃａｄｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｆｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＴＲＩＰＳＳ）． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００４，５０：１２７０—１２７６． ４ Ｚａｎｄｂｅｈ ＭＭ，ｄｅ Ｗｉｌｄｅ Ｐ，ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｔ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００４，３１：９６－１０１． ５ Ｓａｎｋａｒ Ｖ，Ｂｒｅｎｎａｎ ＭＴ，Ｋｏｋ ＭＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｉｎ Ｓｊ／Ｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ａ ｔｗｅｌｖｅ－ｗｅｅｋ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ— ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｉｒａ１．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００４，５０：２２４０— ２２４５． ６ Ｍｏｕｔｓｏｐｏｕｌｏｓ ＮＭ，Ｋａｔｓｉｆｉｓ ＧＥ，Ａｎｇｅｌｏｖ Ｎ，ｅｔ ａ１．１ａｃｋ ｏｆ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｉｎ Ｓｊ／￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｆａｉｌｅｄ ｓｕｐ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００８，６７：１４３７—１４４３． ７ Ｍａｖｒａｇａｎｉ ＣＰ，Ｎｉｅｗｏｌｄ ＴＢ，Ｍｏｕｔｓｏｐｏｕｌｏｓ ＮＭ，ｅｔ ａ１．Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｍｎ—ａｌｐｈａ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００７，５６： ３９９５－４００４． ８ Ｃｕｍｍｉｎｓ ＭＪ，Ｐａｐａｓ Ａ，Ｋａｍｍｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｆｉｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ ａｄｍｉｎｉｓ— ｔｅｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｏｍｍｕｃｏｓａｌ ｍｕｔｅ：ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｈａｓｅ ｍ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００３，４９：５８５—５９３． ９ Ｓｈｉｏｚａｗａ Ｓ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｓｈｉｏｚａｗａ Ｋ．Ｓｉｎｇｌｅ—ｂｌｉｎｄｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｌｏｗ—’ｄｏｓｅ ｏｒｌａ ＩＦＮ—’ａｌｐｈａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｘｅｍｓｔｏｍｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ． １９９８，１８：２５５－２６２． Ｓｈｉｐ ＪＡ，Ｆｏｘ ＰＣ，Ｍｉｃｈａｌｅｋ ＪＥ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｔｉ－ ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ａｌｐｈａ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｍｕｔｅ：ａ ｐｈａｓｅ １Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉｌａ ＩＦＮ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ，１９９９，１９： ９４３－９５１． Ｋｈｕｒｓｈｕｄｉａｎ ＡＶ．Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｔｅｓｔ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉ ｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ａｌｐｈａ ｌｏｚｅｎｇｅｓ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ， ２０ｏ３．９５：３８－４４． ｌ２ Ｓｏｍｅｒ ＢＧ，Ｔｓａｉ ＤＥ，Ｄｏｗｎｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．１ｍ１）ｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｊ／Ｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｒ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００３，４９：３９４－３９８． Ｐｉｊｐｅ Ｊ，ｖａｎ Ｉｍｈｏｆｆ ＧＷ，Ｖｉｓｓｉｎｋ Ａ，ｅｔ ａ１ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｓｊ／Ｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＭＡＬＴ ｌｙｍ— ｐｈｏｍａ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００５，６４：９５８－９６０． Ｐｉｊｐｅ Ｊ，ｖａｎ Ｉｍｈｏｆｆ ＧＷ，Ｓｐｉｊｋｅｒｖｅｔ ＦＫ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｔｉｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｏｐｅｎ－ｌｂａｅｌ ｐｈａｓｅ ｌＩ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２：２７４０—２７５０． Ｄｅｖａｕｃｈｅｌｌｅ－Ｐｅｎｓｅｅ Ｖ，Ｐｅｎｎｅｃ Ｙ，Ｍｏｒｖａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｊ６ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｔｗｏ ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ａｎｔｉ— ＣＤ２ｏ），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２ｏ０７，５７：３１０—３１７． Ｄａｓｓ Ｓ，Ｂｏｗｍａｎ ＳＪ，Ｖｉｔａｌ ＥＭ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｓｊ６一 ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ— ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００８，６７： ｌ５４ｌ一１５４４． 赵岩．关注干燥综合征的临床研究．中华风湿病学杂志，２００９。 ｌ３（２）：７３—７５． Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ ＳＤ，Ｔａｎｔ Ｌ，Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ ＧＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ（ｈｕｍａ ｎｉｓｅｄ ａｎｔｉ—ＣＤ２２ ａｎｔｉｂｏｄｙ）ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２００６，８：Ｒ１２９． Ｌａｖｉｅ Ｆ，Ｍｉｃｅｌｉ—Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ，Ｑｕｉｌｌａｒｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＡＦＦ （ＢＬｙＳ）ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌａｂｉａｌ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄｓ ） ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊ／Ｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００４，２０２：４９６—５０２． ２０ Ｒａｍａｎｕｊａｍ Ｍ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ａ．Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢＡＦＦ／ ＢＬｙＳ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２００４，６：１９７— ２０２． Ｓｚｏｄｏｒａｙ Ｐ，Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｒ．Ｔｈｅ ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｕ— ｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｓｐｅｃｉａｌ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ Ｓｊ￣ｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎ－ ｄｒｏｍｅ．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ１．２ｏｏ５．６２：４２１—４２８． （收稿日期：２００９—０２—２５）