刘 红，张艳华
（北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿
瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
摘 要 目的：通过对肿瘤专科医院抗肿瘤药物不良反应（ADR）发生的特点进行分析和讨论， 为临床安全用药提供参考。方法：对我院2009年1月~2011年4月上报的涉及抗肿瘤药物的281例ADR报表进行收集、汇总、分析。结果：281例 ADR共涉及抗肿瘤药物52种，涉及最多的给药途径为静脉滴注，占总数的82.02 %。 其中40岁以上中老年患者较多占88.26%。不良反应累及的系统首位为心脑血管系统，占 25.04%。ADR报告排名前十三位药物的发生频次占总数的64.35%，其中奥沙利铂的ADR发生率排首位。结论：作为肿瘤专科医院更应加强抗肿瘤药物 ADR 的监测工作，规范肿瘤药物过敏的常规预处理，以保证患者用药安全。
关键词 抗肿瘤药物；药物不良反应；安全用药
Analysis of 281 Adverse Drug Reaction Reports of
Antineoplastics
LIU Hong，ZHANG Yan-hua
(Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Department of Pharmacy ,Peking University School of Oncology，Beijing Cancer Hospital & Institute ,Beijing 100142 ) ABSTRACT: OBJECTIVE: To investigate and analyze the characteristics of adverse drug reactions (ADR) of antineoplastic drugs of cancer hospital for the reference of rational usage of medicines in clinic. METHODS: 281 ADRs cases reported by our hospital from Jan 2009 to Apr.2011 were collected and summarized for analysis. RESULTS: In all of the 281 ADR cases, 88.26%t occurred in patients older than 40, involving 52 kinds of antineoplastic drugs. Intravenous injection ranked first by route of administration, accounting for 82.02%. ADRs were manifested as lesions of Cardiovascular system mostly, accounting for 25.04%. The incidence of
top thirteen drugs in ADR list accounts for 64.35% of the total, in which oxaliplatin ranked first. CONCLUSION: Monitoring and evaluation of the ADR of antineoplastics should be strengthened in cancer hospitals, and the anti-allergic pretreatment of antineoplastics should be standardized, in order to ensure safe and effective usage of medicines in clinic. KEY WORDS antineoplastic drug; adverse drug reactions; safe medication
我院作为肿瘤专科医院，抗肿瘤药物的应用比较广泛，其对应的药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADR）的发生特点具有一定的代表性，为了解抗肿瘤药物不良反应的特点及规律，笔者对我院的281例抗肿瘤药物ADR报表进行统计分析，为临床安全用药提供参考。 1 资料和方法
收集、整理我院2009年1月~2011年4月上报的涉及抗肿瘤药物的ADR报表共281例。采用描述性分析研究方法，应用Office Excel 2003，对281例ADR报表所涉及的患者一般情况、ADR的发生时间、级别、给药途径、具体药物以及引起的ADR临床表现等进行分类汇总、统计和分析。 2 结果 2.1 一般情况
2.1.1 性别与年龄分布
281例ADR报告中，男性124例（44.13% ），女性157例（55.87%），男女比例为1:1.27。年龄最小15岁，最大89岁，平均年龄56岁，见表1。 表1 ADR患者的性别与年龄分布
Tab1 Gender and age distribution of the patients 年龄/岁 男/例 10～19 20～29 30～39 40～49 50～59
2 7 10 17 30
女/例 1 3 10 27 57
总例数/例 3 10 20 44 87
构成比/% 1.07 3.56 7.12 15.66 30.96
60～70 70以上 合计
28 30 124
38 21 157
66 51 281
23.49 18.15 100.00
2.1.2 ADR发生时间分布
281例ADR报表中，有196例（69.75%）ADR发生时间﹤24h，其中106例（37.72%）ADR发生时间﹤0.5h，见表2。 表2 ADR发生时间分布
Tab2 ADR occurred at a time distribution 出现ADR的时间 ﹤0.5h 0.5~1h 1~2h 2~3h ﹤24h 1~2d 2~5d 5~10d ﹥10d 合计
例数 106 26 27 9 28 15 24 29 17 281
构成比/% 37.72 9.25 9.61 3.20 9.96 5.34 8.54 10.32 6.05 100.00
2.1.3 ADR发生级别分布
一般ADR为266例（94.66%），严重的为15例（5.34%），见表3。 表3 ADR发生级别分布
Tab3 ADR occurred at a grade distribution 发生ADR的级别 一般 严重 新的，一般
例数 264 14 2
构成比/% 93.95 4.98 0.71
新的，严重 合计
2.1.4 给药途径
1 281
0.36 100.00
281例ADR报告中涉及7种给药途径，由于个例报告的怀疑药品不单一，因而给药途径涉及317个药物，静脉滴注为主要给药途径，占82.02%，见表4。 表4 ADR涉及给药途径的构成比
Tab Constituent ratio of ADR administ ration route 给药途径 静脉滴注 口服 动脉注射 静脉注射 胸膜内给药 皮下注射 肌内注射 合计
药物个数 260 35 12 6 2 1 1 317
构成比/% 82.02 11.04 3.79 1.89 0.63 0.32 0.32 100.00
2.2 ADR涉及的器官-系统分类及临床表现
由于同一药品的ADR可能累及多个器官-系统，故临床表现实际发生例数为687例，见表5。
表5 ADR累及系统-器官及主要临床表现
Tab5 ADR-involved organs/systems and clinical manifestations
累及的系统-器官
构成比例数
/%
临床表现
心脑血管172 25.04 心慌、心悸、胸闷、憋气、血压升高、血压下降、心率加快、心率下降、系统
心动过速、室性早搏、心前区痛、心律失常、心力衰竭、心电图异常、凝血功能异常、脑栓塞
皮肤及其130 18.92 甲床增厚、斑丘疹、皮疹、瘙痒、红斑、出汗、脱发、红肿、皮炎加重、附件
湿疹加重、皮肤充血、面部水肿、下肢水肿、指端胀痛、指甲色素沉着、渗液
全身系统 108 15.72 过敏性休克、发热、高热、畏寒、寒战、乏力、四肢发热、四肢冰冷、喉
头水肿、喉部发痒
神经系统
96 13.97 嗜睡、头晕、头痛、疼痛、抽搐、热潮红、语言障碍、发音困难、局部麻
木、口角抽动、四肢颤抖、意识丧失、伴有便意、双手活动受限、小便失禁、流涎、味觉异常
消化系统
75 10.92 恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、上腹不适、胃肠不适、胆
红素升高、肝功能异常、甘油三酯升高
呼吸系统
29
4.22 咳嗽、咳痰、紫绀、气短、呼吸急促、呼吸困难
3.64 眼干、眼痛、倒睫、睫毛增长、流泪异常、结膜充血、球结膜水肿、眼睑
充血、眼睑水肿、听力下降、耳鸣、声音嘶哑
15
2.18 白细胞减少、血红蛋白下降、血栓形成、骨髓抑制、血浆纤维蛋白原减少、
血小板减少
肌肉骨骼11 系统 其他 泌尿系统 用药部位 内分泌系统 合计
11 8 4 3
1.60
肌痛、腰痛、腰背部束带感、关节痛
1.60 阴囊水肿、肿胀、电解质异常、口渴、口腔溃疡、咽部肿物出血 1.16 尿频、尿急、尿异常、肌酐升高、出血性膀胱炎 0.58 静脉炎、注射部位疼痛、注射部位红斑 0.44
高血糖、甲状腺功能低下
眼耳鼻咽25 喉系统 血液系统
687 100.00
2.3 用药情况 2.3.1 药物品种数
281例ADR共涉及抗肿瘤药物52种，221例为单一用药，60例为合并用药，共涉及317个药物，见表6。 表6 引起ADR的抗肿瘤药物种类分布
Tab6 Distribution of ADR-inducing antineoplastic drugs
药物
药物类别
品种数
细胞毒类
18
178 例数
构成比/%
药物名称
56.15 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、替
吉奥、环磷酰胺、
奥沙利铂、顺铂、奈达铂、多柔比星、多柔比星脂质体、
10 11
55 41
紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、长春新碱、伊立替康、依托泊苷
中药
17.35 小金胶囊、西黄丸、贞芪扶正胶囊、
鸦胆子油乳、艾迪注射液、华蟾素注射液、参芪扶正注射液、康莱特注射液、复方苦参注射液、消癌平注射液
生物靶向治疗药
12.93 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、尼
妥珠单抗、重组人血管内皮抑制素、
10
40
厄洛替尼、舒尼替尼、重组人白介素-2、重组人干扰素α-2b注射液、重组人干扰素α注射液
其他抗肿瘤药及辅助治疗药
12.62 左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、硼替佐米、亚砷酸氯化钠、
香菇多糖、
3 52
3
亚叶酸钙、帕米磷酸二钠、唑来膦酸、沙利度胺、榄香烯注射液
激素类 合计
0.95 他莫昔芬、托瑞米芬、依西美坦
317 100.00
2.3.2主要药物及ADR的临床表现 引起ADR的前13种抗肿瘤药物及其主要 ADR的临床表现见表7。
表7引起ADR前13位抗肿瘤药及临床表现
Tab7 Number of the top thirteen drugs in ADR list and constituent ratio
药物品种 奥沙利铂注射液/注射用奥沙利铂 紫杉醇注射液
45
14.20 例数 48
构成比/% 15.14
常见临床表现
过敏样反应、过敏性休克、静脉炎、关节痛、用药部位疼痛、呕吐、腹泻、皮疹、耳鸣、手足麻木、舌体麻木
过敏样反应、过敏性休克、肌痛、心律失常、瘙痒、阴囊水肿、口角抽动、肢体麻木、发热、心慌 、心悸
利妥昔单抗注射液 多西他赛注射液 消癌平注射液 复方苦参注射液 盐酸伊立替康注射液
15 12 12 11 11
4.73 过敏样反应、皮疹、寒战、发热 3.79
过敏样反应、过敏性休克、流泪异常 、手足综合症、双下肢肿胀
3.79 过敏样反应、寒战、高热、胸闷、憋气
3.47 过敏样反应、恶心、皮疹、寒战、发热、心悸、高血压 3.47 骨髓抑制、腹泻 、急性胆碱能综合征
榄香烯注射液 小金胶囊
注射用左旋门冬酰胺酶 替吉奥胶囊 香菇多糖注射液 鸦胆子油乳注射液 合计
9 9 8
2.84 过敏样反应、恶心、呕吐
2.84 发热、瘙痒、皮疹、舌体麻木、疼痛 2.52
凝血功能异常、血浆纤维蛋白原减少、血糖升高、血栓形成、过敏样反应
8 8 8 204
2.52 眼干、眼痛、腹泻、发热、呕吐 2.52 过敏样反应、斑丘疹
2.52 过敏样反应、皮疹、肝功能异常、心前区痛 64.35
3 讨论
3.1 ADR与患者性别与年龄分布
281例ADR报告中，从年龄分布上看，40岁以上患者抗肿瘤药ADR发生率明显增加，发生率合计为 88.26%，其中以50~59岁发生率最高。这与我院就医患者的人群分布有一定关系，符合恶性肿瘤发病流行趋势，即40岁以上年龄组恶性肿瘤发病率快速升高[1]。另外，由于中老年患者的各脏器功能进行性衰退，对于药物的吸收、分布、代谢和排泄的功能减低，尤其是对化疗药物的耐受程度降低，也是老年患者ADR发生率显著增加的原因之一。从性别分布看，女性略高于男性，但差别不大。
3.2 ADR与给药途径、时间分布
在7种给药途径中，静脉滴注所占的比例最大。其原因为：⑴ 抗肿瘤药物由于其生物利用度等原因，注射剂型的品种多于口服剂型，因而临床上肿瘤化疗较多采取静脉给药方式。⑵ 注射剂的pH、微粒、内毒素、赋形剂以及药物的配制、输注过程等也较其他给药途径更易引起 ADR。
281例ADR报表中，ADR发生时间﹤0.5h为最多，且在用药24h之内的ADR发生率为69.75%，即大多ADR为速发型过敏反应。提示医务人员在给患者用药过程中，应注意观察患者的用药反应，尤其在给药30min内更应密切关注，及时处置，避免严重ADR发生。另外，有16.37%的ADR发生在用药的5日以后，主要以骨髓抑制、迟发性腹泻、肝功能异常、胆红素升高、心脏毒性为主，因此，注意观察患者延迟发生的ADR与治疗有密切关系。对于肿瘤患者尤其应该注意复查化疗间隔期的血液学、肝肾功及心功能指标，并根据指标及时调整患者下一周期用药剂量，调整用量后症状仍然存在或加重，则须考虑推迟或停止治疗。 3.3 ADR累及的系统-器官分布
ADR累及的系统以心脑血管系统、皮肤及其附件、全身性损害、神经系统、消化系统为主。其中，全身性损害中有8例为过敏性休克，其为一种严重的、威胁生命的全身多系统速发变态反应，一般通过І型变态反应机制诱发，部分通过其他免疫学机制诱发。本组研究中的病例大多具有典型的过敏性休克的前驱症状，包括瘙痒、皮肤潮红、口舌麻木等，过敏性休克的发生难以预料，并且发展迅速，有5例出现了神志淡漠、意识丧失、躁动不安等症状。因此，提示医务人员，在药物治疗之前要充分准备好抢救措施，以免延误抢救时机。
本组研究中有101例过敏样反应，其发作强度次于过敏性休克，狭义的过敏样反应仅指无过敏原参与的反应类型，这类反应不属于过敏性休克的范畴，因其不存在过敏原诱发的前提，但其与前者存在非常相似的症状与体征[2]，常会出现瘙痒、胸闷、憋气、潮红等一系列表现，以上症状一旦出现，须立即停止使用，给予对症治疗，避免发生更加严重的症状。 3.4 ADR与用药情况
281例ADR中以细胞毒类药物为主，占56.15%。分别涵盖了作用于DNA结构药、影响核酸合成药、拓扑异构酶抑制剂及作用于微管蛋白合成药，以奥沙利铂（OXA）、紫杉醇（PTX）、多西他赛、伊立替康、左旋门冬酰胺酶、替吉奥胶囊为主，其中又以铂类和紫杉类药物所占比例最大，由于该类药物可适用于多种实体瘤的治疗，在临床中应用较为广泛，这是ADR发生较多的原因之一。
OXA的药物热可能与白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子相关，而且与患者的体质有关[3]，其引起的急性神经毒性与电压依赖的Na离子通道的交互作用有关。患者在治疗期间避免任何冷刺激，可有效减少神经毒性症状的发生。我院OXA在2010年一段时间ADR发生较多，药师查阅医嘱发现个别科室在输注OXA之前未冲管或用氯化钠注射液冲管，即建议护士输注OXA前后使用葡萄糖注射液冲管（因OXA需使用葡萄糖做溶媒），以避免OXA与氯化钠注射液在管路接触。之后,该科室发生OXA的ADR相对减少。因此，提示医护人员在使用OXA时应注意特殊的细节问题。
PTX具有高度亲脂性，需用聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和无水乙醇做助溶剂。其过敏反应机制是机体的抗胆固醇抗体与Cremophor EL胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，引起肥大细胞去颗粒释放组胺，产生过敏反应。除较明显的过敏反应外，Cremophor EL纯度偏低还会引起肝脏及神经功能的损
害。另外，PTX必须使用一次性非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，并通过所连接的0.22μm过滤器过滤后方可静脉滴注。在做好给药前规范的抗过敏/止吐的预处理同时，仍要密切观察ADR的发生。白蛋白结合型紫杉醇的过敏反应可能较PTX少，其为新剂型，还需进行更多病例比较。
其次，中药抗肿瘤药位居第二位，发生率为17.35%，包括口服制剂和中药注射剂。中药注射剂在临床药物治疗中应用较为普遍，但因其成分复杂，定量困难，纯度偏低，制剂稳定性也相对较低，受保存条件影响较大，易引发ADR。本组研究资料显示，在严重的ADR报告中，以细胞毒药物和中药注射剂为主。为加强中药注射剂临床使用的管理，我院已于2009年制定了“中药注射剂临床应用原则”，并规定围手术期患者不得使用抗肿瘤中药注射剂。鉴于近年来中药注射剂引起多起严重事件，以及国家对有关该类制剂法规尚待完善，再加之中药静脉给药并无系统的中医药理学理论指导，在临床应慎用静脉中药制剂。小金胶囊因其中的麝香、地龙、没药等成分分别含有多肽、动物蛋白和树脂，具有致敏作用，ADR较为常见，但一般程度较轻。应注意有过敏史患者慎用，另外《本草纲目》中提到，人参畏五灵脂，因此在服药期间禁用含参药物。
随着现代医学技术的发展，生物靶向治疗药物近几年已被广泛用于临床，这些药物中许多都具有较好的临床疗效，成为恶性肿瘤标准治疗的重要组成部分
[4]
，相应也显现出一些药物不良反应，本组研究中包括5种单克隆抗体和一种新
生血管生成抑制剂。利妥昔单抗与CD20特异性结合，诱导B细胞凋亡，与CHOP方案联合（R-CHOP）已成为治疗侵袭性大细胞非霍奇金淋巴瘤的标准一线方案，在临床治疗中得到广泛应用，因而其发生的ADR也最为常见。利妥昔单抗ADR的特点在于：多发生于用药的24h之内，重复用药后，ADR的发生率相对降低，易于缓解。提示医护人员须重视首次用药，在患者初次输注时，应放慢滴速，密切观察。仔细问询患者药物过敏史及既往病史，规范利妥昔单抗的预处理用药。其他单抗药物病例偏少，大多发生于给药24h之内，发生规律仍需进一步观察。其中1例报告重组人血管内皮抑制素（恩度）引起脑栓塞的新的严重ADR，但因患者为肺癌脑转移，怀疑可能为瘤栓；另有1例咽部肿物充血的ADR发生，因此，仍须密切观察恩度ADR的发生情况。 4 结语
恶性肿瘤目前占人类各种死因的第一位或第二位，每年全世界约有700万人
死于癌症，预计到2020年全球肿瘤新发病例将达2000万，死亡病例将达1200万[5-6]，抗肿瘤药物的应用显得尤为重要。作为肿瘤专科医院更应加强抗肿瘤药物ADR的监测工作，规范抗肿瘤药物过敏的常规预处理，保证患者用药安全。 参考文献
[1] 张思维，陈万青，雷正龙等.中国肿瘤登记处2004年恶性肿瘤发病资料分析[J].中国肿瘤2008，17（11）：909-912.
[2] 郑健，富宁.过敏性休克与过敏样反应研究现状. 中国实验诊断学.2007，11（1）：139-141.
[3] 郑刚，李成建，王景禄.奥沙利铂不良反应. 中国误诊学杂志. 2007，7（12）：2916.
[4] 李小梅，焦顺昌，王景文译.哈里森肿瘤学手册[M].北京.人民军医出版社.2010.9.1版：73.
[5] 游伟程.常见恶性肿瘤的流行情况.CHINA MEDICAL NEWS.2005，20（22）. [6] 游伟程.肿瘤的预防——21世纪肿瘤防治研究的焦点.北京大学学报(医学版)：2005，37（3）
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