张 卓 光
【摘要】药品监管公约/药品监管合作计划（PIC/S）是两个并行的国际组织，在药品
GMP领域，倡导GMP标准、检查一致以及互认，并促进GMP发展。本文介绍了PIC/S的历史变革、机构与运行机制、PIC/S GMP和它的影响，以及它与中国GMP的比较。
【关键词】 药品监管公约/药品监管合作计划（PIC/S） 药品生产质量管理规范（GMP）
《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice GMP）是世界各国对药品生产全过程监督管理，普遍采用的法定技术规范。PIC是药品监管公约（Pharmaceutical Inspection Convention）英文第一个字母缩写，PIC/S是药品监管合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC Scheme）的缩写，是两个并行运行的国家和卫生组织之间的国际组织，联合简称为PIC/S。它是药品生产检查领域最早的GMP检查互认协议，它的使命是引导药品领域的国际间GMP标准和互认，检查员体系的建立、培训、执行、交流和维护，建立和促进成员之间的GMP标准和指南文件的统一，加强成员间在GMP领域的建设性合作。
1 PIC/S的历史变革
1970年10月，欧洲自由贸易联盟中的10个国家，奥地利、丹
麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英国签署了药品监管公约（PIC），随后又吸收了匈牙利、爱尔兰、罗马利亚、德国、意大利、比利时、法国和澳大利亚8个国家。90年代初，该
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公约与新建立的欧盟法律有冲突，欧盟法律规定：除了欧盟，欧盟成员国不能与其他国家签署条约。因此，一个国家欲成为PIC新成员，在欧盟法律上存在困难。所以澳大利亚在1993年1月成为PIC最后吸收的一个国家成员。鉴于此，在1995年11月2日建立了不太正式，更加广泛灵活的药品监管合作计划（PIC/S），来代替PIC的国家之间的法律条约协定，两者平行共同运行来继续和促进PIC的使命。目前，两者共有36个成员组织，PIC成员有18个，欧盟药品管理局（EMEA）、联合国儿童基金会（UNCF）、欧盟医药卫生用品质量理事会（EDQM）是其合作伙伴。
表1 PIC与PIC Scheme的比较
PIC Scheme
计划 一个非正式安排 没有法律地位 卫生组织之间 相互交流信息
PIC 公约 一个正式的条约 有法律地位 国家之间 检查认证结果互认
2 PIC/S的机构与运行机制
PIC/S有委员会和秘书处，由成员代表组成的永久性委员会每年
至少召开两次会议，主题可以是提出修改PIC/S规章，决定新成员的加入，建立适用于不同类型产品的GMP指南，如生物制品等。委员会还负责对PIC/S现行的GMP标准的修改、更新和完善提供建议和意见，交流检查信息和经验，提升检查的质量和检查员的检查技术，
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通过GMP标准的研讨和联合检查促进检查员间的交流培训学习，加强与非PIC/S成员的合作等。国际组织的代表可以观察员的身份列席委员会会议，检查员也可作为观察员受邀参加会议。秘书处是委员会的辅助机构，承担PIC/S的文件工作、活动的协调和组织。
PIC/S年度培训研讨会，其成员为GMP检查员，以及其他有意参
加PIC/S的成员，每年举行一次。每次研讨会集中于GMP某一特定方面，目的是对某一GMP主题，提供培训和各成员间的协调，其成果以研讨会系列书（Seminar booklet）的形式出版，如《制药用水》、《制药企业的质量控制—部门、机构与功能》等。
联合检查观摩计划，这是一个针对检查员的培训计划，三个来自
不同PIC/S成员组织的检查员，去观摩一次典型的检查，以互相交流学习检查的程序和技术，从中也可发现对检查员的培训需要。
PIC/S组织了“专家研讨会”（Expert Circles）,以促使检查员之
间关于GMP某一特定技术领域的讨论和信息交流。如今比较活跃的几个“专家研讨会”，是关于原料药（APIs）、计算机系统、人血液和组织、质量风险管理，它们每年都要举行讨论会，“专家研讨会”的目标是提出关于GMP的指南草案、建议或辅导文集，新的附录等。
一个国家或卫生组织要想成为PIC/S的成员，PIC/S先要评估它
是否与PIC/S成员有相一致的药品监督管理系统，包括认证体系、注册签发体系、质量体系、法规条例、检查员资质培训体系等。然后，PIC/S的观察员实际参与此国家或卫生组织实施的一次GMP认证。 3 PIC/S GMP与它的影响
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PIC/S GMP现在最新版本是PE009—8，2009年3月1日生效，这是它的第十一次修订。PIC/S GMP包括Ⅰ、Ⅱ部和20个附录，Ⅰ部是一般医用品GMP，Ⅱ部是原料药的GMP，附录则是针对某些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，如生物制品、质量风险管理等。在附录后面附有术语表，Ⅱ部后面有专门原料药的术语表。Ⅰ部（“PIC基本标准1972”）最早来源于WHO GMP，共有9章，它的框架及主要内容和20个附录见表2，Ⅱ部的框架及主要内容见表3。
表2 PIC/S GMPⅠ部的框架、主要内容和附录
PIC/S GMPⅠ的章
主要条目内容及其条款数
节（项目数）
1、质量管理（6项） 总则（1条） 质量保证（1条） 医用品GMP（1条） 质量控制（1
条） 产品质量回顾（1条） 质量风险管理（2条）
2、人员（5项） 3、厂房、设施与设备（8项） 4、文件（14项）
总则 概述（2条） 关键人员（5条） 培训（5条） 人员卫生（8条） 总则 厂房[概述（5条）、生产区域（12条）、储存区域（8条）、质量控制区域（4条）、辅助区域（4条）] 设备（11条）
总则 概述（9条） 文件要求[标准（1条）、原辅材料和包装材料标准（1条）、中间产品和半成品质量标准（1条）、成品质量标准（1条）] 生产配方和生产过程指令（2条） 包装指令（1条） 批生产记录（1条） 批包装记录（1条） 程序和记录[接收（3条）、采样（1条）、检测（1条）、其它（6条）]
5、生产（10项）
总则 概述（17条） 预防生产中的交叉污染（3条） 验证（4条） 起始材料（10条） 生产操作—中间品和半成品（5条） 包装材料（4
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条） 包装操作（14条） 成品（3条） 不合格、返工和退回材料（5条）
6、质量控制（7项） 总则 概述（4条） 实验室良好质量管理（2条） 文件（4条） 采样
（4条） 检测（8条） 产品的稳定性考察（11条）
7、委托生产和检验（5项）
8、投诉和产品召回（3项） 9、自检（1项） 附录
总则 （3条）
1.无菌药品生产 2.人用生物制品生产 3.放射药品生产 4.兽用药品生产（除兽用疫苗） 5. 兽用疫苗生产 6.医用气体生产 7.植物药生产 8.原辅材料和包装材料的采样 9.液体、霜、膏剂生产 10.吸入性气雾剂生产 11.计算机管理系统 12.药品生产中电离辐射技术的使用 13.研究用药品的生产 14.血液制品生产 15.确认和验证 16.授权者和批签发 17.参数放行 18.原料药生产质量管理规范 19.参考品和保留样品 20.质量风险管理
总则 投诉（8条） 召回（8条）
总则 概述（2条） 委托方（3条） 受托方（4条） 合同（6条）
表3 PIC/S GMPⅡ部的框架和主要内容
PIC/S GMPⅡ的章节
主要条目内容及其条款数
（项目数） 1、介绍（2项） 2、质量管理（5项）
目的（1条） 范围（1条）
总则（19条） 质量部门职责（3条） 生产部门职责（1条） 内
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部审计-自检（2项）（2条） 产品质量回顾（2条）
3、人员（3项） 4、厂房与设备（7项）
人员资质（3条） 人员卫生（5条） 顾问（2条）
设计和建设（7条） 公用系统（5条） 水（5条） 功能分区（4条） 照明（1条） 排水系统和废弃物（1条） 卫生和维护（3条）
5、工艺设备（4项）
设计和安装（7条） 设备维护和清洁（7条） 校验（6条） 计算机系统（10条）
6、文件和记录（7项）
文件系统和标准（9条） 设备清洁和使用的记录（2条） 原材料、中间品、原料药的标签和包装材料记录（2条） 主要的生产指令-主要的生产和质检记录（2条） 批制造记录-批生产和质检记录（4条） 实验室质检记录（2条） 批制造记录审核（4条）
7、物料管理（5项）
一般控制（5条） 接收和隔离（5条） 生产用物料的验收、采样和检验（6条） 储存（5条） 再评价（1条）
8、生产和中间控制（5项）
9、原料药和中间品的包装和标示（4项） 10、储运（2项）
生产操作（8条） 时间周期（2条） 中间品的采样和质检（7条） 中间品和原料药的混批（8条） 污染控制（3条）
概述（3条） 包装材料（3条） 标示发放和控制（7条） 生产过程的包装和标示（7条）
库管程序（2条） 运输程序（5条）
11、实验室检测（7项） 一般控制（20条） 原料药及中间品检测（4条） 检测方法验证
（参见12章） 检测报告（5条） 原料药的稳定性考察（7条） 效期和再检测时间（4条） 保留样品（3条）
12、验证（8项）
验证方针（3条） 验证文件（4条） 确认（1条） 工艺验证方法（6条） 工艺验证程序（3条） 验证系统周期性回顾（1条） 清
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洁验证（7条） 检测方法验证（4条）
13、变更控制（1项） 14、物料的退回与再利用（5项）
（8条）
拒绝（1条） 再生（3条） 再加工（3条） 物料和溶剂的复性（4条） 退回（3条）
15、投诉和召回（1项） （6条）
16、委托生产（包括检测）（1项） （7条） 17、代理商、经纪人、经销商、分销商，再包装和再贴标签（8项）
适用性（2条） 原料药及中间品销售链条可追溯性（1条） 质量管理（1条） 原料药及中间品的再包装、再贴标签、处理（2条） 稳定性（1条） 转运信息（4条） 投诉和召回处理（3条） 退回处理（1条）
18、采用组织培养和发酵技术生产原料药的特殊规程（5项）
19、临床试验中使用的原料药（9项）
概述（2条） 质量（6条） 设施和设备（2条） 原材料控制（2条） 生产（2条） 验证（2条） 变更（1条） 实验室检测（3条） 文件（3条）
20、术语
概述（8条） 细胞库的维持和记录保持（5条） 组织培养/发酵（9条） 收获、分离和纯化（5条） 病毒去除/灭活步骤（4条）
PIC/S GMP在国际药品GMP领域的影响力日渐扩大，代表
了国际上高水平的药品生产质量管理规范。一些重要的非PIC/S成员如东盟、哥伦比亚等均承认PIC/S GMP。一些著名的国际组织如WHO，全球抗击爱滋病、结核和疟疾基金会等认为PIC/S是“严格的监管机构”，对PIC/S成员批准上市的药品是认可的，列入药品采
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购考虑范围。联合国儿童基金会与PIC/S也有紧密合作，国际药品认证中很有影响的“WHO药品资格预审规划”，在其年度报告中指出它的现场检查得到了PIC/S成员国的大力协助，PIC/S成员法国为现场检查活动提供了重要的技术支持。WHO希望能够鼓励更多的PIC/S成员国与“规划”通力合作，2006年在发展中国家开展的现场检查工作中，90%有PIC/S检查人员参与。因此，PIC/S GMP在客观上消除了国际药品贸易中的壁垒，有利于药品国际贸易。 4 PIC/S GMP与中国GMP的比较
把PIC/S GMP与中国GMP（98修订）做一个对比。PIC/S GMP有Ⅰ、Ⅱ两部较中国GMP体系庞大，内容丰富，中国GMP虽然涉及原料药的一些内容，但没有原料药的专门规范，PIC/S GMPⅡ部是原料药的GMP。中国GMP有14章、88条，7个附录，PIC/S GMPⅠ部是一般医用品GMP有9章、59项、232条；PIC/S GMPⅡ部有20章、89项、371条；20个附录。
PIC/S GMPⅠ部只对整个药品生产质量管理过程作一般性规定，对于一些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，由单独的指南做出详细的指导作为附录。在每章开始，都是先对本章内容的一般原则性要求，然后是分项目对各个环节的具体要求。在框架上，PIC/S GMPⅠ部与中国GMP较为接近，其关于“委托生产和检验”章节则是中国GMP未涉及的。而中国GMP中的物料、卫生和验证这三章，在PIC/S GMPⅠ部中没有单独的章节，而是分散到各章的具体内容中，其它方面的内容大都涉及，只是在详细程度和深度上各有侧重点。从
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药品生产过程中的三要素—人员、硬件、软件，来对比两者的要求。 4.1人员
PIC/S GMPⅠ部对人员要求有5项20条，中国GMP有5条。 在中国GMP里对人员的任职资格作了详细规定，但对任职人员
的职责却少有约束；PIC/S GMPⅠ部则把任职人员的职责提到重要位置，规定得具体详细。如质量部门负责人，在中国GMP要求具有医药或相关专业大专以上学历，具有质量管理的实践经验，有能力对药品质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理，定期接受培训。PIC/S GMPⅠ部要求：（1）审批起始物料、包装材料、中间品、原液和成品的使用；（2）审核批记录；（3）确保已实施所有必要的检测；（4）批准标准、采样方法、检测方法和其它质量控制程序；（5）批准和监督委托检测；（6）检查本部门、设施和设备的运行情况；（7）确保完成相关验证；（8）根据本部门职工的需要，组织开展入门和持续培训。 4.2硬件
中国目前执行的GMP规范，是源于WHO制定的适用于发展中
国家的GMP规范，偏重对生产设备等硬件的要求。关于厂房、设施与设备等硬件要求，中国GMP有30条，PIC/S GMPⅠ部有8项44条。
中国GMP对硬件一些内容做出了具体的规定，如洁净室的温度
（18～26℃）、湿度（45%～65%）、主要工作室的照度（300勒克斯）、注射用水的制备、储存和分配的温度、时间等。而PIC/S GMP
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Ⅰ部只是提出原则性要求，照明、温度湿度和通风应适宜，不能对产品质量、仪器有直接或间接的影响。而具体的要求，则在相关的附录或指南里。 4.3软件
在GMP中，除人员、厂房、设施与设备部分外，其余的都为软
件。PIC/S GMPⅠ部有46项168条，中国GMP有53条。PIC/S GMPⅠ部较中国GMP软件内容更具体详细，强调整体性和持续性改进，有的内容则是中国GMP所未涉及。
如PIC/S GMPⅠ部中质量管理章，首先阐明质量保证、GMP和
质量控制的内在关系，从而强调它们的联系以及在药品生产和控制上的重要性，然后强调产品质量回顾，包括对质量管理的稳定性和产品质量（包括不良反应ADR）趋势的评审，以及纠正、预防措施效果的回顾等。而中国GMP中对这些并未强调，因而整个质量体系的整体性、持续改进能力显得较为薄弱。最后的质量风险管理，是针对医药产品的质量风险进行评估、控制、交流和回顾的系统性程序，它可以是前瞻性和回顾性的。质量风险管理系统应确保质量风险评估是基于科学、实践经验和最大限度保护病人的原则，风险管理过程的级别、程序和文件应与风险程度相称，在附录20有质量风险管理的应用和程序的范例。中国GMP则没有这方面内容。
又如中国GMP质量管理中对质量管理部门的机构、主要职责等进行了规定，其中有一个职责为“对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样并出具检验报告”，而在PIC/S GMPⅠ部中，要求取样应
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遵循书面程序，它的内容详细到要有取样方法、取样工具、取样量、分割样品的指示，使用的取样容器型号和条件、已经取样容器的辨认、特别的注意事项、储存的条件、取样仪器的清洗和储存等。
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