自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后

JOURNALOFBEIHUAUNIVERSITY(NaturalScience)

北华大学学报(自然科学版)Vol.20No.6Nov.2019

文章编号:1009-4822(2019)06-0760-04DOI:10.11713/j.issn.1009-4822.2019.06.013

自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后

(四川大学华西医院,四川成都　610041)

摘要:目的　观察自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效及其预后的影响因素.方法　收集76例多发性骨髓瘤患者为研究对象,按照治疗方法的不同分为观察组(APBSCT治疗,n=46)和对照组(诱导化疗治疗,n=30),比较两组化疗疗效,采用单因素、COX分析MM患者预后的影响因素.结果　治疗后观察组总有效率为95.65%,与对照组(总有效率96.67%)比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组中疗效达CR+VGPR的患者共42例,疗效PR及以下的共4例,CR+VGPR组患者随访预后生存率为90.48%,明显高于PR及以下组(50.00%),差异具有统计学意义(Fisher精确概率=0.006);年龄≤50岁、Ⅰ+Ⅱ期、化疗疗效为CR+VGPR、高分化、诱导化疗中位周期>8周的MM患者OS明显高于同类其他分项(P<0.05).COX分析提示:年龄、肿瘤分期、分化程度、诱导化疗周期、疗效是MM预后的独立影响因素(P<0.05).结论　APBSCT治疗在提高MM患者的CR率和生存率方面有明显作用,而年龄、肿瘤分期、分化程度、诱导化疗周期、APBSCT治疗疗效都会影响MM患者的预后.

关键词:多发性骨髓瘤;造血干细胞移植;疗效;预后中图分类号:R551.3文献标志码:A

王凌云,郭彩玲,王清松

CurativeEffectandPrognosisofAutologousPeripheral

BloodStemCellTransplantationonMultipleMyeloma

(WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

WangLingyun,GuoCailing,WangQingsong

Abstract:ObjectiveToobservethecurativeeffectofautologousperipheralbloodstemcelltransplantation(APBSCT)onmultiplemyeloma(MM)andinfluencingfactorsofprognosis.Method76patientswithMMwereenrolledasstudyobjects.Accordingtodifferenttreatmentmethods,theyweredividedintoobservationgroup(APBSCTtreatment,n=46)andcontrolgroup(inductionchemotherapy,n=30).Thecurativeeffectofchemotherapywascomparedbetweentwogroups.Theprognosiswasfollowedup.TheinfluencingfactorsofprognosisinMMpatientswereanalyzedbyunivariateandCOXanalysis.ResultsAftertreatment,therewasnosignificantdifferenceintotalresponseratebetweenobservationgroupandcontrolgroup(95.65%vs96.67%)(P>0.05).Intheobservationgroup,therewere42caseswithcurativeeffectofCR+VGPR,4caseswithcurativeeffectofPRandbelow.Theprognosissurvivalratebyfollow-upin(CR+VGPR)groupwassignificantlyhigherthanthatinPRandbelowgroup(90.48%vs50.00%).(Fisherexactprobability=0.006).OSofMMpatientswithagenotgreaterthan50yearsold,I+IIstage,curativeeffectofchemotherapyat(CR+VGPR)level,highdifferentiation,andmediancycleofinductionchemotherapygreaterthan8weekswassignificantlyhigherthanthatwithothersimilaritems(P<0.05).COXanalysisindicatedthatage,tumorstage,differentiationdegree,inductionchemotherapycycle,andcurativeeffectwereindependentfactorsinfluencingMMprognosis(P<0.05).ConclusionAPBSCTplayssignificantrolesinimprovingCRrateandsurvivalrateofMMpatients.Theage,tumorstage,differentiationdegree,inductionchemotherapycycleandcurativeeffectofAPBSCTwillaffectprognosisofMMpatients.

Keywords:multiplemyeloma;hematopoieticstemcelltransplantation;curativeeffect;prognosis

收稿日期:2018-06-18

基金项目:国家自然科学基金项目(81420108014).

作者简介:王凌云(1982-),女,副主任医师,主要从事造血干细胞移植研究,E-mail:28800868@qq.com.

　　多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma,MM)为一种

第6期王凌云,等:自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后

方案,2例患者采用BD(硼替佐米+地塞米松)方案;11例患者应用不含硼替佐米的化疗方案,其中采用DVD(长春新碱+脂质体阿霉素+地塞米松)方案的3例,采用TAD/TCD(沙利度胺+阿霉素/环磷酰胺+地塞米松)方案的5例,采用VAD+沙利度胺(长春新碱+阿霉素+地塞米松+沙利度胺)的方案3例.

观察组预处理:20例患者采用Mel方案(美法仑,化疗第2天和第3天),重组人粒细胞刺激因子注射液皮下注射或注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子皮下注射(1次/d或2次/d);14例患者采用761

恶性克隆性浆细胞病,发病率约占恶性肿瘤的1%,占血液系统肿瘤的10%,骨髓瘤细胞克隆性增殖、溶骨性骨骼破坏为本病的主要病理特征,患者以广泛性骨质破坏、反复感染以及贫血等症状较为常见[1].MM好发于中老年人,患者传统化疗反应率低,生存期不长,雷利度胺、硼替佐米等新型药物虽能明显地改善MM患者的预后,但高昂的治疗费用致使不少患者无法应用新型药物[2].自BARLOGIE等[3]首次证实自体外周血造血干细胞能够明显地减轻骨髓抑制等不良反应以来,经过30多年发展,自体外blood周血造血干细胞移植(Autologousperipheral患者诱导治疗后常用巩固方案stemcelltransplantation,APBSCT)[4]已成为MM对MM患者的疗效和预后仍存在一定争议.然而目前,APBSCT为此现对76例MM患者分别进行APBSCT和诱导化疗治疗,对患者疗效和预后进行观察,并分析影响患者预后的因素.

1　资料与方法

1.1　一般资料

收集2010年5月—2018年5月四川大学华西医院收治的76例MM患者为研究对象,按照治疗方法不同分为观察组(APBSCT治疗,n=46)和对21照组例(,诱导化疗治疗年龄19~60岁,n=,平均30).(49.观察组中男28±5.17)25Arbor对照组中男国际分期:Ⅰ期4例,Ⅱ期19例,Ⅲ期岁例23;Ann,女例;(50.06±5.14)18岁例;Ann,女12Arbor例,年龄国际分期20~:Ⅰ61岁期,1平均Ⅱ例,

统计学意义期12例,Ⅲ(P期>0.1705),例.有可比性两组基线资料比较差异无.

入选标准:符合2012年美国国立综合癌症网络指南中有关MM诊断标准[5]查、骨扫描及免疫固定电泳等检查明确诊断,经骨髓细胞学检;患者均为初治;患者及其家属知情同意并签署有关知情同意书.

排除标准:同时接受其他化疗药物治疗;既往存在血液系统疾病史以及其他免疫系统疾病;存在严重脏器功能障碍;妊娠期或哺乳期女性.

1.1.2　2.1　研究方法

对照组治疗方法

30例MM患者中有19例采用含有硼

替佐米的化疗方案,其中7例患者采用PAD(硼替

佐米+地塞米松+阿霉素/脂质体阿霉素)方案,10例患者采用BCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)

Bu仑,+化疗第Mel方案2天和第(白舒非3,天化疗第),重组人粒细胞刺激因子4天和第5天,美法注射液皮下注射或注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子皮下注射ChiBBM(1次/d天100,白舒非方案mg,150(西达本胺或mg,化疗第3025mg,次/天和第化疗第d);12例患者采用64天天和第,美法仑7疗第2天化疗第),6mg3聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因天和第4天,硼替佐米2.5mg,化子注射液皮下注射1.2.2　疗效评估

(长效升白针,只注射1次)。

(IMWG)治疗3个月后参照国际骨髓瘤工作组

[6]标准评估疗效,将患者治疗疗效分为完全缓解(PR)、(CR)、CR+VGPR疾病稳定非常好部分缓解+PR.

(SD)和疾病进展(VGPR)、(PD),部分缓解总有效=1.2.3　本次随访至随　　访2019年5月,随访时间为12个

月,对患者的总生存时间(Overallsurvival,OS,自明确诊断至死亡或随访终止的时间间隔)进行随访.

1.3　统计学分析

应用SPSS20.0进行数据处理和统计学分析,计数资料用百分率表示Fisher量资料用均数精确概率±,标准差等级资料比较采用秩和检验,组间比较行χ2检验(x■±s)表示,组间比较采用,或计独立样本t检验,采用Log-Rank检验分析相关因素对MM患者预后OS的影响,利用Cox回归进行多变量分析,以P<0.05为差异具有统计学意义.

2　结　　果

2.1　两组疗效

(96.67%治疗后观察组总有效率为)比较差异无统计学意义95.65%(P>0.,与对照组

表1.

05).见762

表1　两组疗效

Tab.1　Efficacyoftwogroups

组别

n4630

CR28(60.87)12(40.00)

VGPR14(30.43)15(50.00)

PR2(4.35)2(6.67)2.5600.110

SD1(2.17)0(0.00)

PD1(2.17)1(3.33)

北华大学学报(自然科学版)第20卷n(η/%)总有效44(95.65)29(96.67)0.0490.824

观察组对照组χ2或HP

2.2　随访及预后分析

本次研究中46例MM患者接受APBSCT治疗,疗效达CR+VGPR的患者共42例,疗效PR及以下的共4例,CR+VGPR组患者随访预后生存率为90.48%,明显高于PR及以下组的50.00%,差异具有统计学意义(Fisher精确概率=0.006).见2.3　APBSCT治疗MM预后的影响因素

单因素分析发现:年龄≤50岁、Ⅰ+Ⅱ期、化疗疗效为CR+VGPR、诱导化疗中位周期>8周、中低分化MM患者的OS明显高于同类其他分项(P<0.05).见表2.

表2　APBSCT治疗MM预后的影响因素分析

Tab.2　AnalysisoffactorsinfluencingprognosisofMMtreatedwithAPBSCT基本特征

年龄/岁性别

AnnArbor国际分期

疗效

诱导化疗中位周期/周

分化程度

≤50>50男女Ⅰ+Ⅱ期Ⅲ期CR+VGPRPR及以下

>8≤8中低分化高分化

n36102521232342416303115

η(OS)%90.03±5.3276.36±4.0190.98±4.1189.52±4.1690.08±4.4856.13±3.0390.85±3.0850.65±2.16100.02±6.0380.36±5.7358.19±3.1991.65±5.43

Log-Rank检验值

6.0260.4167.3299.6265.2449.586

P0.0150.5130.0170.0030.0280.005

图1.

图1Fig.1

不同疗效MM患者的预后随访生存曲线Prognosticfollow-upsurvivalcurveofMMpatientswithdifferenttherapeuticeffects

2.4　MM预后影响因素的COX分析

COX分析提示:年龄、肿瘤分期、诱导化疗周

期、分化程度、疗效是MM预后的独立影响因素(P<0.05).见表3.

表3　MM预后影响因素的COX分析

Tab.3　COXanalysisofprognosticfactorsofMM

因素年龄肿瘤分期诱导化疗周期分化程度疗效

B1.5312.0351.3262.420-0.308

SE0.2400.3230.4860.1600.181

Wald5.7457.8687.8415.7321.456

OR3.7194.3520.9521.0261.014

95%CI1.2351.4260.1550.8250.972

~6.456~12.563~1.285~1.356~1.268

P0.0150.0010.0010.0130.015

3　讨　　论

MM成为危害人们生命健康的常见疾病,如若不积极治疗,MM患者中位生存期将短于半年,目前MM仍是临床中较难治愈的疾病.研究[7]证实:MM患者应用化疗治疗后其生存期可明显延长,其

中传统化疗中仅有5%MM患者可获得CR的疗效.近年来,随着新型靶向药物(如卡非佐米、沙利度胺、来那度胺等)以及造血干细胞移植在临床上的应用,为MM患者治疗带来了新的曙光[8].研究[9]证实:异基因造血干细胞移植是目前治愈MM患者的唯一途径,但受年龄、耐受性、移植费用等因素的影响,使得其在临床上的应用未能普及.近年来,随着自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)和新型靶向化疗药物的应用,MM患者整体治疗反应率以及生存率明显提高.张兵雷等[10]的研究证实MM患者接受APBSCT治疗后获得了良好的治疗[11]第6期王凌云,等:自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后

患者CR率有一定积极作用,从而提高患者总体生存率[15-16].

基于以上分析,我们推测APBSCT治疗患者的化疗疗效肯定,其可明显提高MM患者的CR率,而年龄、肿瘤分期和分化程度、诱导化疗周期、APBSCT治疗疗效均对MM患者的总体生存率有影响.本研究存在样本量较小、随访时间较短等不足,未来还需进一步开展大样本、多中心的实验研究.参考文献:

[1]中国医师协会血液科医师分会.中国多发性骨髓瘤诊

763

反应率,其中有55%的患者达到了CR;KRAJL等的研究也证实MM患者经APBSCT治疗后CR为54.7%,但患者仍面临着移植后远期复发的风险MM.如何使患者预后的影响因素成为临床研究的重点APBSCT治疗的疗效达到最佳化并分析本次研究结果发现:APBSCT治疗MM患者的.

临床总有效率为95.65%,与对照组的96.67%比较差异无统计学意义,但观察组的CR率(60.87%)较对照组MM(40.CR率患者的临床疗效满意00%)明显提高,提示APBSCT治疗,与王超雨等[12]的APBSCT,并且可以提高患者的治疗可进一步提高患者的CR率并延长患者总体生存期及无进展生存期的观点基本相符.本次研究同时对MM患者预后的影响因素进行了分析VGPR,结果发现:疗效达CR+

明显高于的患者随访PR及以下组的12个月的预后生存率为50.00%,证实了化疗疗效影90.48%,响MM患者的整体生存率.而进一步的分析发现:年龄、肿瘤分期、化疗疗效、诱导化疗周期、并发感染是MM患者预后的独立影响因素.年龄越高MM患者预后越差,可能与老年患者易合并多种并发症、化疗耐受性较差有关,从而影响患者的化疗药物用量及疗程[13],导致患者化疗疗效差,最终影响预后生存率病严重程度.而肿瘤分期和分化程度可以反映,肿瘤分期越高、分化程度越低的MMMM疾病情越严重,既往研究[14]证实肿瘤分期、分化程度与患者预后生存率紧密相关.而本次研究也证实了肿瘤分期和分化程度是影响MM预后的独立因素.化疗疗效是[12]MM患者预后的影响因素,与王超雨等的研究证实的化疗疗效达到VGPR及以上的患者总生存时间明显长于疗效为PR及以下的患者的结论相符.诱导化疗周期也被证实是MM患者预后的影响因素,虽然指南对于适合干细胞移植的患者推荐诱导化疗不超过6个周期,但主要是考虑到MM好发于中老年人,而本次研究则提示条件允许情况下在移植前适当增加诱导化疗周期,将有利于APBSCT治疗患者获得更深层次的缓解,对提高

治指南(2017年修订)[J].中华内科杂志,2017,56[2](11):866-870.

曾敏误诊文,羊裔明献研究.误诊疾病数据库:多发性骨髓瘤2004—2013[J].临床误年单病种

诊误治,[3]2017,30(1):31-35.

BARLOGIEpoieticstem-cellB.High-doserescueformultiplechemotherapymyeloma[J].withhemato-[4]J王建芳Med,2003,348(1):7-16.

NEngl多发性骨髓瘤二例临床观察,康慧丽,冯丹,等.三次造血干细胞移植治疗

[J].实用药物与临床[5]2018,21(1):61-63.

,国晶腺癌指南更新要点及研究进展荟萃,郭放,谢晓冬.2012版美国国立综合癌症网络乳

[J].中国实用内[6]科杂志KRAJ,2013,33(2):127-130.

inM,KRUKB,ENDEANK,etal.Lightchainescape

multiple3cases:myelomaevidenceofintraclonalheterogeneityin[7]Case陶石疗多,Reportsfromasingleinstitutioninpoland[J].发胡敏性骨,苏群豪inHematology,2015:809840.

髓瘤临,等床.观低剂量沙利度胺联合化疗治

察[J].海南[8](6):973-974.

医学,2017,28陈颖抗肿瘤作用机制的研究进展,杨清.多发性骨髓瘤SET结构域蛋白相关靶向药物

[9]33(4):997-1001.

[J].现代药物与临床,2018,侯健造血干细胞移植还是双次自体造血干细胞移植,李娟.高危多发性骨髓瘤的治疗是选择异基因

[J].[10]中华血液学杂志张兵雷多发性骨髓瘤的疗效及影响因素的回顾性分析,周健,张龚莉,2018,39(2):168-170.

,等.自体造血干细胞移植治疗

[J].[11]中国实验血液学杂志KUMAR,2018,19(5):1414-1419.

cellL,BOYARR,PAIR,etal.Autologousstem

[12]results[J].transplantation王超雨自体造血干细胞移植治疗的临床疗效分析,夏冰Natl,宁乔杨MedforJmultiplemyeloma:Long-term,India,2016:29(4):192-199.等.56例多发性骨髓瘤行患者

[J].中国[13]实验血液学杂志屈晓燕多发性骨髓瘤疗效及预后分析,陈丽娟,缪扣荣,2018,16(5):1396-1402.

,等.自体造血干细胞移植治疗

[J].中华血液学杂志,[14]2013,34(4):352-354.

卢静初诊多发性骨髓瘤患者预后判断中的意义,杜鹃,傅卫军,等.修订的国际分期系统[J].(R-ISS)中华血在

[15]液学杂志刘秀敏,高波,2017,38(6):475-479.

,潘云.MMSET在多发性骨髓瘤中的研

[16]究进展王存邦[J].中国肿瘤,2017,26(6):465-470.

造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效分析,白海,葸瑞,等.不同化疗方案联合自体外周血

[J].中国实验血液学杂志,2018,26(6):105-110.

【责任编辑:陈丽华】