以DJ-1蛋白为靶点治疗肝纤维化的研究进展

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以DJ-1蛋白为靶点治疗肝纤维化的研究进展

李军#，2,陈攀#，陈孝#，陈杰1

(1.中山大学附属第一医院药学部，广东广州510080;2.中山大学药学院临床药理研究所，广东广州510006)

doi :10. 3969// issn. 1001 - 1978. 2018.03.003 作用，被认为是治疗肝纤维化的潜在靶点[3-]。DJ-1蛋白下 调可使肝细胞、肝Kupffer细胞氧自由基水平降低，炎症细胞 和吞噬细胞浸润减少等，延缓肝纤维化的进程。本文总结了 文献标志码:A 文章编号：1001 -1978(2018)03 -0309 -04 中国图书分类号：R-05; R322. 47; R341; R349. 1; R575. 205; R977. 6

摘要:肝纤维化是肝硬化演变过程中的一个重要阶段，其病 理学特征主要是细胞外基质在肝内过量沉积，活化的肝星状 细胞是肝纤维化的病理中心环节。许多细胞因子和信号通 路已被证实参与肝纤维化或肝星状细胞的激活过程，但其中 很多靶点在肝纤维化中的作用尚没有完全定论。近年来，已 有研究提出DJ-1蛋白将成为治疗肝纤维化潜在的分子靶 点，DJ-1可通过调控肝细胞内氧自由基水平、肝Kupffer细胞 氧自由基水平、炎症细胞和吞噬细胞浸润等延缓肝纤维化的 进程。该文从肝纤维化与氧化应激的关系、DJ-1蛋白的概 述、DJ-1在治疗肝纤维化中的作用机制等方面综述了 DJ-1 蛋白在治疗肝纤维化中的作用及研究进展，并分析其作为治 疗肝纤维化新靶点的利弊及应用前景。

关键词：DJ-1;肝纤维化；氧化应激；肝实质细胞；肝Kupffer 细胞;肝星状细胞;中性粒细胞浸润

肝纤维化是肝硬化演变发展过程中的一个重要阶段，是 继发于各种慢性致病因素引起的肝脏损伤和炎症后组织修 复过程的代偿反应，其严重程度是肝硬化、肝细胞癌等远期 预后的重要危险因素，其发展过程受多种细胞因子和信号路 通的调控。随着科学技术的发展，目前已有大量的新技术和 新方法被应用于肝纤维化的研究领域，并发现了许多新的治 疗肝纤维化的信号通路，如TGF-*/Smad、ERK、Nrf2-ARE 等[14。然而，肝纤维化的发病机制是一个极为复杂的信号 交织网，目前临床上尚无十分有效的抗肝纤维化药物。因 此，需要不断探索新的发病机制，寻找新的治疗靶标，为今后 肝纤维化的分子靶向治疗提供依据。近年来，有实验研究表 明，DJ-1蛋白在肝纤维化的发生、发展过程中发挥着重要的

收稿日期:2〇17-11 -18,修回日期:2017-12-20

基金项目：国家自然科学基金资助项目（N。81503156,81601347);广

东省自然科学基金资助项目（No 2015A030313021);广东 省自然科学基金博士启动项目（No 2014A030310096);广 东省公益基金项目（No 2016A020218006)

作者简介:李军（1990 -)，男，硕士生，研究方向：临床药学，E-

mail： lijun119@ ou/ook. com；

陈杰（1973 -)，男，博士，副主任药师，研究方向：临床 药学，通讯作者，E-mail :chenjiezs@163. com

以DJ-1蛋白为靶点治疗肝纤维化的最新进展，详细论述了 DJ-1

纤维化中的作 。

1肝纤维化与氧化应激的关系

肝纤维化的形成是一个相当复杂的病理过程，它包括了

肝细胞的凋亡、间充质细胞的增殖、细胞外基质中I型胶原 蛋白、,型胶原蛋白的沉积等过程。细胞外基质的沉积破坏 了肝脏的正常组织学结构，最终导致了肝硬化的发生。其病 理中心环节是肝星状细胞由静止状态转变为活化状态[5]。 许多因素如炎症因子、细胞外基质的改变、生长因子以及氧 化应激等都可以刺激肝星状细胞使其活化，尤其是氧化应激 在肝纤维化过程中起着重要的作用[6]。氧自由基介导肝纤 维化发生，首先是肝组织内氧自由基产生增多而清除减少，

引起肝细胞、肝Kupffer细胞、嗜中性粒细胞等炎症细胞的过 氧化损伤，产生的氧自由基及其他分泌物进一步促进肝星状 细胞活化。高水平的氧自由基还可以通过激活炎症信号通 路，如MAPK、NF-B、JAK-STAT等，加剧细胞内炎症反 应[7<。因此，氧自由基可以通过直接激活肝星状细胞来促 进肝纤维化发生，胶原蛋白沉积增加和炎症反应加剧又进一 促使 纤维化 展。2 DJ-1系统概述

2.1 DJ-1蛋白结构 DJ-1基因（RS/PARK7/CAP1)位于人 1号染色体短臂的远端（1 p36. 12-1p36. 33 )，其mRNA含有 567个编码子，编码189个氨基酸残基、分子质量约20 ku的 保守蛋白[9]。DJ-1蛋白于1997年首次由Nagakubo等[10]报 道，当时DJ-1被认为是能够协同RaS蛋白弓丨起小鼠NIH-3T3 细胞转化的一种新的丝裂原依赖型癌基因蛋白。随后研究 发现，DJ-1蛋白隶属Thi/Pfpl超家族，在进化上高度保守，其 晶体结构[11]呈黄素氧化还原蛋白样的罗斯曼折叠，是％/* 三明治式的折叠结构，核心为7股平行的*折叠。DJ-1是 一个胞内蛋白，主要以同源二聚体的形式存在于胞质[11]，此 外，细胞核与线粒体等部位也少量分布。DJ-1蛋白通过C 末端2个螺旋结构和N末端1个螺旋结构共同形成疏水区 域，进而相互连接成同源二聚体，发挥其生理功能。DJ-1的 L166P致病突变体是由于疏水区域的166位的亮氨酸突变

为脯氨酸，阻止了 C末端的正常折叠，导致不能形成同源二 聚体，此为其致病的结构基础。突变导致DJ-1蛋白无法正 确折叠形成正确的二聚体而易于被泛素-蛋白酶系统降解， 并因此失去抗氧化应激作用。另外，L166P还严重影响了 DJ-1第106位半胱氨酸的区域，该区域是形成二聚体的关键

• 310 •中国药理学通报 C\"i$ese'\"arma+—.caZ/0—1$ 2018 Mar;34(3)

区域，也可通过氧化自身来抵抗氧化应激。

2.2 DJ-1蛋白功能DJ-1蛋白广泛表达于机体各组织器 官，并

、大

、肾脏、心脏、眼、

大

、

腺部位呈现

表达[12]。过去10多年 括抗氧化应激[13]、转 [9]、

受体

白组织分布、功

重要的作用。 于DJ-1与帕金森病多种生物学途径，包

[15_16]、癌

；制膜

Fig 1 Molecules related to anti-oxidative function of DJ-1

癌症相关性的研究，DJ-1蛋白参

[14]、线粒体

通路、精子形成和受精[1;]

总结见T5 1 )， 下，DJ-1

(DJ1蛋

活性氧自由基水平以及降低氧化应激引起的细胞凋亡方面

于胞

间隙中，只有很少存在于细胞

线粒体中；氧化应激刺激下，DJ-1向线粒体转位， 则移向细胞核，发挥抗

氧化作用[18]。 于DJ1与氧化应激、肝纤维化与氧化

应 间密切的 性， 研究者们对DJ-1

纤维

化

性的研究

。

Tab 1 The tissue distribution，function and

related diseases of DJ-1 protein

DistributionFunction

Related diseasesLiver

The anti-oxidative stress of DJ-^l pro­Liver fibrosis, liver cancer

tein is closely related to liver disease.

Brain

The DJ-1 protein protects neuronal Parkinson’s syndrome, Al­cel.through anti-oxidative.tre.and zheimer's diseae

anti-apopto.i..

Kidney

DJ-1 protein inhibits the expression of Tubulointerstitial fibrosisanti-fibro.i. factor ZTE< and pro­motes tubulointerstitial fibrosis.

Heart

Protect the vascular endothelial cells Heart failure

and cartiiomyocytes, maintain hemo­dynamic stability.

Eye

Protect retinal

pigment

epithelial

S2nil2 macular d2g2n2ra-cells.

tion， corn2al2ndoth2lium malnutrition

T2stis

Deficiency of DJ-1 5fects sperm pro­Inf2rtilityduction and vitality

3 DJ-1在治疗肝纤维化中的作用

3.1 DJ-1敲除减轻肝细胞内氧自由基水平DJ-1在清除活性氧自由基的过程中发挥着重要作用。有研究 ，在体

外诱导的DJ-1缺乏的多巴胺神经元对Q〇2诱导的氧化应

激反应更加敏感，最终导致细胞凋亡[19]。 ，DJ1可以通

过抗氧化应激反应 胞免受损伤。除

，在DJ-1

敲除的SH-SY5Y

胞

鼠模型中，DJ-1

通过

ERK1/2通路，下调超氧化物歧化酶1 (S0D1)基因表达来清

除氧自由基[20]。 些研究都表明DJ-1能参与细胞内氧自基的防御反应，与DJ-1发挥抗氧化作 的分子物质见Flg1，些物质都有可能成为 防

的重

I

标[11]。

近年来有研究证实，在四氯化碳诱导的肝纤维化模型和 肝硬化患者的

中，DJ-1呈过表达状态，

生型小鼠型

，DJ-1敲除的小鼠 型中氧自由基水平明显。这一结果表明DJ-1敲除的小鼠

胞内氧自由

基水

，说明

中DJ-1水的

纤维化的

一[3]。一结果

为的DJ-1

能发挥抗氧化作用相反，DJ-1也可能促使氧自由基的产生。 Vas.ur等[21]及Liu等[22]的研究也表明，DJ-1敲除的MEF

细胞能使细胞内氧自由基蓄积减少，DJ-1在巨噬细胞中以 NADPH氧化酶依赖的方式参与氧自由基生产。因此，DJ-1

可 胞氧自由基水平方面 双重角色，即DJ-1既 可作为高氧自由基水平的清，也可在氧自由基水平较低 时帮助产生氧自由基。总之， 纤维化模型中，与传统的

DJ-1上

抗氧化作用不同的是，DJ-1敲除

细胞内氧自由基水平，从而延缓肝纤维化的进展。3.2 DJ-1对肝星状细胞和肝Kupffer细胞的影响在肝纤维化发生发展过 中， 化的 胞 胞 基 生的

源。研究发现， 生型小鼠 型

，DJ-1

除的 鼠 型中 化的 胞 有

， 于

DJ-1可能对

胞的

有影响这一假想。但进一步的研究证实，野生型小鼠 型和DJ-1敲除的小鼠

肝脏模型中

胞活化的标志物例如TIMP-1、％SMA、

I型胶原蛋白都有增加，

基型的小鼠之间的差异没

有统计学意义[3]。说明DJ-1对 胞的

并没有直

接的影响。肝纤维化模型中氧自由基

实

胞、肝

Kupffer细胞和肝星状细胞产生。例如CYP2E1介导肝实质

细胞氧自由基产生并 增殖、分化 胞中胶原蛋白合成，从而剧肝纤维化[23]。通过实验 Kupffer细

胞

实

胞

纤维化中氧自由基水平发现，肝

Kupffer细胞产生了大量的氧自由基，并

生型小鼠肝

Kupffer细胞相比，DJ-1敲除的小鼠肝Kupffer细胞氧自由基

水平明显降低[3]。由于肝Kupffer细胞属于肝内巨噬细胞， 说明DJ-1

也可以抑制

胞氧自由基的产生。

可知，

纤维化模型中，虽然

胞

纤

维化的中心环节， DJ-1敲除发挥抗纤维化作用并不是

因为直接抑制 胞激活，对肝Kupffer细胞氧自由基的清除可

大的作用。

3.3 DJ-1敲除能抑制肝内炎症细胞浸润Yu等[3]的研究还指出，在急性和慢性肝纤维化模型中，DJ-1敲除的小鼠较 野生型小鼠能明显抑制肝脏中中性粒细胞和吞噬细胞的浸 。

生型小鼠

中中性粒细胞的增多似

统

的趋化因子改变没有明显关联。因为除了单 胞趋化蛋白-1和趋化因子配体-5

中性粒细胞

没有关联

中国药理学通报2018 Mar;!\"(3)

• 311 •

的趋化因子外，其他和中性粒细胞浸润密切相关的趋化因子 和细胞间黏附分子在两组肝纤维化模型中没有明显差异。 但是令人感到好奇的是，由活化巨噬细胞产生的促炎症细胞 因子TNF-a和ILB在DJ-1敲除的小鼠模型中是减少的。 因此，在急性和慢性肝纤维化模型中，DJ-1敲除的小鼠肝脏 中中性粒细胞和吞噬细胞的浸润减少很可能与肝脏中促炎 症细胞因子的减少有关。考虑到某些脂质过氧化产物可以 作为中性粒细胞的强效趋化因子[24]，中性粒细胞的浸润增 加很可能由于野生型小鼠脂质过氧化水平升高引起。4

总结与展望

综上所述，DJ-1蛋白下调可使肝细胞、肝Kupffe■细胞氧 [9 ]

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自由基水平降低，中性粒细胞和吞噬细胞浸润减少等，延缓 肝纤维化的进程。然而，DJ-1蛋白对于肝星状细胞的活化 并没有直接的影响。在小鼠模型中，DJ-1虽然已被证实在 延缓肝纤维化的发生、发展中具有重要作用，但人们对于其 具体而深人的作用机制的了解还需要相当长的时间。目前， DJ-1用于治疗肝纤维化作用机制的研究仅仅停留在细胞水

平，但是DJ-1蛋白下调是否通过调控某种信号通路发挥抗 肝纤维化作用，有待进一步研究。如DJ-1对Nrf2-ARE、 PTEN、MAPK、NF-kB、JAK-STAT等信号通路的调节，与还原

型谷胱甘肽（GSH)和超氧化物歧化酶1 (SOD1)之间的关系 是否与肝纤维化有关。更重要的是，我们需要寻找到使DJ-1 蛋白下调的拮抗剂，才能使DJ-1蛋白成为治疗肝纤维化更 有价值的靶点。总之，DJ-1蛋白为肝纤维化的治疗带来了 新的希望。参考文献

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网络出版时间：2018 - 3-8 13:28 网络出版地址：http ://kns. cnki. net/kcms/detail/34.1086. R. 20180308.1132. 008. html

益生菌预防肿瘤作用研究进展

王爱云#，2,沈颖#，仲金秋#，张婷婷#，陈文星#，2,孙志广3,陆茵#，2

(南京中医药大学1.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室、

2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心、3.附属江苏省第二中医院，江苏南京210023)

doi :10. 3969// in. 1001 - 1978. 2018.03.004

肿瘤作用，但也观察到了益生菌的抗肿瘤作用。研究证实， 益生菌能防治结肠癌和非结肠癌，主要通过调整肠道菌群， 调节机体免疫、抗炎、代谢使致癌物失活、抗氧化、诱导肿瘤 细胞凋亡等机制发挥作用。具体的分子机制还有待进一步 研究。最新人体研究发现，肠道细菌能够同机体所摄人的饮 食相互协作，降低或增加患结直肠癌的风险。作为一种癌化 学预防策略，益生菌对肿瘤防治作用的研究还需要投人更多 实验和临床研究。

文献标志码:A 文章编号:1001 -1978(2018)03 -0312 -04中国图书分类号：R-05; R378. 99; R730.1; R975

摘要:近年来，科学界对于微生物研究呈爆发式增长，微生物 相关研究逐渐成为抗癌研究前沿。人体携带大量微生物存 在于内脏、皮肤、口鼻和生殖系统，其中益生菌是一类对机体 健康有益的菌类。尽管大多数研究显示了细菌菌群的促

收稿日期:2017 -04 -20，修回日期:2017 -08 -10

基金项目：国家自然科学基金资助项目（< 81573859 \"81673795);江

苏省自然科学基金资助项目（No BK20151567);2013年江 苏高校优秀科技创新团队计划[苏教科（2〇#3) 10号文]; 江苏高校品牌专业建设工程资助项目（No PPZY2015A070);江苏高校中药学优势学科建设工程资助 项目（PAPD)[苏政办发(2014 $37号文]

作者简介:王爱云（1974 -)，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方

向：中药抗肿瘤药理学，E-mail:way9815@ 163/om;孙志广（1963-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向： 中西医结合治疗消化系统疾病，通讯作者，E-mail:zhiguangsun@sina. com

关键词:微生物;益生菌;肠道菌群;肿瘤预防;作用机制;免

节

人体通常携带数十亿个细菌，它们寄居在人体的内脏、 皮肤、口腔、鼻腔以及生殖系统中，科学家将其称为微生物 组。经过数百万年的进化，机体及其周围微生物环境共同演 化为在多种关系内建立的一个复杂“超级有机体”，这是一 个包含共栖、共生和寄生关系的生态系统。其中，益生菌是 一类对宿主有益的活性微生物，能改善宿主微生态平衡、对 体发挥有 作 。

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Progress of DJ-1 proteinas target for liver fibrosis treatment

LI Jun1，2，CHEN Pan1，CHEN Xiao1，CHEN Jie1

(1. Dept op Pharmacy，the First Affiliate% Hospital op Sun Yat-Sep University，Guangzhop

510080

China； 2

Clinical Pharmacology，School op Pharmaceutical Sciences，Sun Yat-sep University，GuangzZoo 510006，China)Abstract Liver fibrosis occurs prior to cirrhosis and the patho­

logical feature is the transitional deposition of extracellular matrix and activation of hepatic stellate cells. Varieties of cytokines and related signaling pathways have been shown to participate in the process of hepatic fibrosis or activation of hepatic stellate cells.

tration ，suggesting DJ-^1 as a potential molecular target for hepat­ic filDrosis treatment. This article provides a comprehensive re­view of DJ-^1 in hepatic filDrosis treatment，including liver filDrosis and oxidative stress，DJ-1 structure and function，mechanism of DJ-1 in the treatment of hepatic fibrosis，and therapeutic pros­pect tlie of targeting role DJ-^1.of

tran­

In recent years，studies have emerged to reveal

scriptional factor DJ-1 in hepatic fibrosis. DJ-1 can relieve the process of hepatic fibrosir by regulating the level of oxidative free radicals in hepatocytes，Kupfer cells and inflammatory cell infil­

Keywords: DJ-1; liver fibrosis; oxidative stress； liver paren­

chymal cells； Kupfer cells； hepatic stellate cells； inflammatory cells infiltration