急性百草枯中毒临床治疗现状及研究进展

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急性百草枯中毒临床治疗现状及研究进展

黄大鹏，李倩

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽芜湖241001)

摘要:百草枯(PQ)中毒目前已成为急诊科常见的中毒症之一，临床上病死率高达70%以上。PQ可导致全身多个器官损害， 尤其以肺出现进行性纤维化为常见死亡原因，其损伤机制尚不明确且临床尚无特效治疗药物，目前主要采取联合治疗的方式 予以对症治疗。治疗方式包括早期洗胃、抗自由基联合免疫药物、干细胞移植等。研究发现有效的综合治疗能使部分口服致 死量患者存活，但

PQ的致死率仍然很高,故需对PQ中毒的治疗进一步探究。

6469.2018.01.007

关键词:百草枯中毒;肺纤维化;环磷酰胺;地塞米松；甲强龙

doi：10.3969/j. issn. 1009 -

Research progress and clinical treatment of acute paraquatpoisoning

(DepartmentofEmergencyMedicineTheYijishanHospitalofWannanMedicalCollege

WuUu，Anhui 241001，China

， )HUANG Dapeng,LI Qian

，Abstract: Paraquat (PQ) poisoninghas become one of the most common poisoning in emergeecy departmeet, the mo

seen to be more than 70% . PQ can lead to multiple organ damage,especially progressive fibrosis of lungs,which is the common cause of death. The injury mechanism hasn^ been clear and no effective medicines are available in clinics. Therefore , the main therapy is com­bined treatment , which includes early gastric lavage , a nti-free radical immune drugs , and stem cell transplantation. Studies have fouthat effective comprehensive treatment will help some patients who take lethal oral doses survive. However, thehigh ，the treatment of which needs to be further researched.Keywords ： paraquat poisoning ； pulmonary fibrosis ； cytoxan ； dexamethasone ； methylprednisolone

百草枯又叫克无踪（)是目前广泛应用于我

PQ

PQ 口服致死率可达 60.0% ~87.5%以上，国外文献指出摄入30 mg • kg-PQ就可致命，PQ可经消化道、呼吸道、皮肤等

国的除草剂，文献报道的

进入人体，并作用于心脏、肺、肾脏、肾上腺，肝脏和 中枢神经系统等，严重者可导致多功能脏器衰竭

PQ经口摄入后大部分经粪便排泄，吸收

后30 mi ~4h达血浆浓度峰值。由于人体自身生 理等原因，PQ易选择性的积聚于肺部，所以肺损伤

有剧毒。最为常见。

肺部由于肺泡内含有大量的氧气，故而抗氧化 剂浓度就明显低于其他器官，加之肺泡对类结构具有主动摄取的特性，

(MODS)[13]。PQ中毒的特征性改变是急性肺损

衰竭[45]。

PQ的胺

伤，表现为肺上皮细胞受损、凋亡，炎性浸润发生， 随后出现广泛的肺间质纤维化，患者最终死于呼吸

PQ中毒目前尚无特效治疗药物及可靠

的治疗方案，现为进一步提高PQ中毒的救治水平， 对PQ中毒救治的现状进行探讨。

1 PQ中毒的损伤机制及病理生理变化

PQ是广泛应用于我国农村的有机杂环类接触

性除草剂，易溶于水，在碱性介质中极易被破坏。 市场上销售的

PQ对机体损伤的机制尚不完全清楚，可能是通过

以下方式进行作用，PQ作为一种电子受体，可通过

氧化氢（2〇2)和超氧化阴离子自由基（〇2_ )]，从

PQ大量聚集于肺。

氧化还原反应在细胞内产生过量活性氧基团[如过

H

而引发肺部及各脏器细胞膜脂质等氧化损伤[]。

PQ为20%水溶液和粉剂，对人、畜均

作者简介:黄大鹏，男，硕士研究生

通信作者:李倩，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：急性中毒与

急危重症临床与基础研究,E-mail:LQ620993@163. cm

PQ消耗了细胞内包括烟酰胺腺 嘌呤二核苷磷酸（NADPH)及细胞色素P450还原酶 在内的多种酶，直接导致〇2- B H2〇2的产生，并且 通过歧化过氧化氢生成羟自由基（0H-)引起肺泡 I型、n型上皮细胞损伤，表现为细胞肿胀坏死，导

在这个过程[7]中，致肺泡表面活性物质减少。

纤维 的

细胞

与细胞凋 的过

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程，肺损伤后活化的肺吞噬细胞释放纤维化物质刺 激肌成纤维细胞的増殖与聚集，细胞外基质沉积并 伴有炎性病变和损伤，使得肺泡壁增厚，肺泡结构 紊乱，最终形成纤维化[8]，从而导致严重的难治性 低氧血症，最终引起患者呼吸衰竭死亡。2 PQ

中毒的分级标准、临床表现及预后

对于PQ

中毒的分级，国内尚无统一标准，参考 分级指标：（1)轻度中毒：PQ摄入量<20 mg

•

kg -1，除化学性口腔炎和胃肠道刺激症状外，无其它

明显器官损害，肺功能可有暂时性减退；（2)中度中

毒:

PQ摄入量在20 ~ 40 mg • kg — 1，除化学性口腔 炎和胃肠道症状外，伴有肝肾损害等MODS的表

现，数天至数周后出现肺纤维化，多数于2〜3周内

死亡；（3)重度中毒:

PQ摄入量>40 mg • kg—1，有

严重消化道症状，伴MODS，数小时至数日内死亡。 PQ经口服后导致消化道如口腔、咽喉、食管等处黏

膜糜烂或溃疡并伴有发热、呕吐、呼吸困难、肝功能 损害等症状。口服PQ<20 mg • kg

-1，临床症状不

PQ典型或仅限于胃肠道症状， 20〜40 mg • kg基本可完全康复；口服

— 1，患者多出现肾衰竭及肺纤维

化，多数于2 ~3周后死亡；口服PQ >40 mg • kg—1，

很快发生早期包括循环衰竭的多脏器功能衰竭以

的 纤维 而引起的 吸

。

3

PQ中毒的治疗

3.1减少毒物吸收完整的皮肤对

PQ有屏障作

用，但是局部皮肤仍可以引起较强烈的刺激反应， 故把病患脱离出危险环境是第一紧要的处理措施， 早期为病患清除

PQ，减少毒物吸收可在一定程度上

降低病患病死率，脱离中毒环境后，采用温清水洗 胃，洗胃液可用1%皂土溶液或2%碳酸氢钠溶液， 一般液体用量应>5 L

，直到催吐物中无异味，吐出 物为清亮液体，洗胃后胃管注入15%漂白土混悬 液、活性炭及双八面体蒙脱石行吸附治疗[]帮助毒 物吸附，以提高患者生存率。由于摄入的PQ在胃 吸收 少，

分

道吸收，

毒后的导

泻就显得异常重要。有学者发现口服大黄，甘露醇 导泻联合生理盐水、开塞露灌肠，可有效清除PQ中

毒患者胃肠道毒物。大黄能增加肠蠕动，抑制肠内

水分吸收，促进肠道排空;减少

PQ的吸收同时具有

抗感染作用，降低肠道内毒素的产生，降低毛细血 管通透性，促进消化道黏膜屏障有效发挥作用。此 外，大黄还能清除氧自由基，具有保护肺泡上皮和 血管内皮的作用，能有效改善器官功能[10]。

3.2氧疗

PQ可导致患者肺进行性纤维化，进而

导致患者血氧含量降低，动脉氧分压降低，肺通气、 换气功能紊乱，产生顽固性低氧血症，最终使患者 出现呼吸衰竭而导致死亡，故吸氧成为抢救患者必 不可少的一环。但患者吸氧应有严格限制，由于肺 是

PQ主要攻击靶器官，高浓度、高流量吸氧可增加

活性氧的产生，加重肺部损伤，加大肺泡/动脉血氧 分压比值而产生缺氧。所以临床上轻、中度中毒禁 止吸氧，严重中毒且血氧分压<40

mmHg时，才能

采用呼吸末min正压低流量氧吸入低浓度（3〜5L • _1 )氧气，这种通气方式可使肺泡处于一定扩张

状态，增加功能残气量和气体交换，改善氧合功能，

从而

于提 氧分 。

3.3抗氧化和清除自由基目前

PQ的损伤机制

仍不明确，但达成的共识主要是PQ引起一系列氧

化还原反应，生成大量活性氧自由基、导致器官损 伤E。大量具有还原性质的物质如维生素C

、维生素

、还原性谷胱甘肽、过氧化物歧化酶（SOD)也被应 用H于急性PQ中毒的抢救，这些还原剂可用来对抗 2〇2、〇2—等氧化剂，清除自由基，减轻中毒反应。

依达拉奉[11]作为一种新型小分子氧自由基清除剂

已经开始应用于

1]将60例

PQPQ的治疗。刘海波等[1中毒患者随机分为依达拉奉治疗组和普通治疗

对照组。于治疗后分别检测患者血氧饱和度、肝肾 功能和心肌酶学指标；同时检测血清丙二醛

(

MDA)、SOD;采用ELISA法测定血清肿瘤坏死因 子-a及白细胞介素-10的水平。结果发现治疗组患 者病死率低于对照组(P <0.05)且治疗组患者血肌 酸激酶（CK-MB)、丙氨酸氨基转移酶（ALT)、天冬 氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐（CR)指标均明显优于

对照组。表明依达拉奉可以通过减轻氧自由基诱 发的脂质过氧化作用，对PQ中毒有很好的保护作

用，从而达到脏器保护作用。杨志洲等[2]在研究雌

激素治疗

PQ中毒大鼠急性肺损伤中发现雌激素治 疗能减轻PQ导致的MDA含量、SOD及谷胱甘肽过 氧化物酶（GSH-PX)活力的下降（P < 0. 05 )，减少 PQ对肺组织的破坏和肺间质内的炎症细胞浸润。 从而减少PQ导致的氧化应激，减轻PQ中毒大鼠的

急性肺损伤。雌激素的抗氧化作用用来治疗急性 肺损伤可能在一定程度上可以启发临床上治疗PQ

中毒的新思路。

3.4糖皮质激素临床上用于治疗

PQ中毒的糖

皮质激素最常见的是甲强龙和地塞米松。糖皮质

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激素具有维持细胞膜稳定性的作用，保持毛细血管 内皮细胞完整性，降低毛细血管的通透性，维持溶 酶体膜稳定性，减少细胞自溶与死亡。并且可透过 细胞膜与细胞内特异性受体结合，DNA在进入细胞核内

结合，启动mRNA的转录，继而合成各种蛋白

酶，通过蛋白酶发挥作用抑制胶原纤维、黏多糖的 合成，同时通过强大抗炎作用抑制炎症的过度反 应，减少儿茶酚胺与炎症介质如白细胞介素-6等的 释放，从而减少肺泡间质细胞的损伤，降低细胞外

基质（

ECM)异常增生，付乐[13]的研究表明基质金

属蛋白酶（MMPS)及其抑制剂（TIMPS)在PQ中毒 导致的肺损伤中扮演重要角色，肺泡炎期，ECM降 解，肺纤维化期，ECM异常修复、重塑，ECM代谢失

衡是肺纤维化的重要原因之一，糖皮质激素在一定 程度上通过调节

MMPS和TIMPS之间的平衡关系，

使二者维持在一个稳定状态，可以一定程度缓解肺 纤维化的生成。同时地塞米松已被证明可使

PQ中

毒的大鼠P

-糖蛋白的表达增强。P

-糖蛋白是胞内 物质转运的重要载体，使细胞内的PQ外排增加，减 少PQ对细胞的损害。临床上到底选用地塞米松还 是甲强龙进行PQ治疗一直存在争议，陈春会等[14] 对PQ中毒患者在给予血流灌注的同时，将地塞米

松治疗组与甲强龙治疗组治疗结果进行对比，研究 结果发现:甲强龙抑制肺损伤的效果明显优于地塞 米松。陈文清[15]对中毒患者应用甲强龙（甲强龙 25

mg ■ kg_1每天2次，连用2周后逐渐减量）与传 统地塞米松治疗比较，认为甲强龙治疗PQ中毒较

传统的地塞米松更有疗效。产生这一结果的原因

可能是由于

PQ中毒患者发生肺纤维化多在5 ~9 d

内发生，2〜3周达到高峰，而甲强龙不需要经过肝 脏代谢可直接作用患处，较地塞米松起效快，故应 用甲强龙比地塞米松更能抑制肺损伤，对患者预后 产生帮助。有研究[16]发现大剂量甲强龙相对于普 通剂量可明显降低PQ

中毒患者的病死率，并能相

对的改善患者肝肾功能。

3.5免疫抑制剂环磷酰胺作为临床常用的免疫 抑制剂作用于细胞增殖周期以抑制DNA合成，也

可干扰

RNA功能，可抑制几乎所有的细胞和体液

免疫反应[17]，并能缓解炎症系统的进展。蒲昆鹏研 究发现[18]环磷酰胺可显著降低

PQ中毒患者肺纤

维化程度，从而降低肺损伤的程度，减少患者病死 率。环磷酰胺导致白细胞减少，从而减少了白细胞 诱导的肺部炎症。秦杰等[19]把120例

PQ中毒患

者分成对照组和联合组，对照组只进行洗胃、导泻、 清除氧自由基、血液灌流等治疗措施，联合组在对 照组治疗基础上加用环磷酰胺和甲强龙，其中甲强 龙1 g加入5%糖盐水250

mL中，连用3 d，环磷酰

胺15 mg ■ kg — 1加入5%糖盐水200 mL，连用2 d。

发现对照组有效率为76. 7%，而联合组治疗有效率

为93.3%，认为血液灌流联合环磷酰胺和甲强龙治

疗不仅疗效好而且不良反应少。

Lin等[0]研究发现 试验组（甲强龙1 g，连用3d，环磷酰胺1 g，共2 d)

效果明显，患者的病死率由41%降至18%，进而在 2006年

Lin等[21]应用新策略，早期联合应用甲强龙

(1 g ■ d—1 连续 3 d)和环磷酰胺（15 mg ■ kg_1 ■ d_1 连续2 d)，随后20 mg ■ d — 1地塞米松用至患者血氧 分压>80 mmHg,如果氧分压<60 mmHg,继续使用

甲强龙联合环磷酰胺冲击疗法，最终结果表明治疗 新策略可明显降低

PQ中毒病死率。

3.6其他治疗血必净通过改善微循环，降低毛

细血管通透性，促进炎症吸收，抑制肉芽肿形成和 纤维 原的 ， 可抑制炎 介 白细胞介素

10、白细胞介素-1、血小板衍生因子（

PDGF)和促生

长因子（

IGF-1)的过度表达，减少肺部炎症反应。

王光乾等[2]发现血必净可提高患者氧合指数，改善 肺部损伤，并减少肝肾功能损害，提示血必净联合 使用可减少

PQ对重要脏器的损害。史晓峰等[23]

研究发现通过比较血必净治疗组与非血必净治疗 组之间患者的第3天，第7天肌酐值变化及病死率 情况发现，血必净可减轻PQ中毒患者脏器损害及

降低病死率。4

结语与展望

PQ急性中毒长期以来一直是一个医学难题，

治疗方案多而繁杂，治疗效果良莠不齐。近年来， 干细胞移植被广泛应用于治疗氧化应激相关性疾

病，国内外学者尝试将干细胞移植应用于PQ

中毒

Yang

的治疗方面，并已在动物试验上取得一定成效。

等[24]将骨髓间充质干细胞移植到PQ

诱导产

生肺损伤的

SD大鼠体内后，结果显示可有效提高 患鼠生存率，减少炎症反应以及氧化应激反应造成 的肺损伤。但也有其局限性，有研究[5]显示间充质 干细胞在治疗中毒所致肺损伤时，最佳移植时 机为染毒后6 h

PQ

内，植人数量最佳为1 x

107个;干

细胞植入过晚或数量上的过多过少均不能达到满 意的效果。研究[6 27]发现聚集于肺组织后，能 激活核转录因子糖B (NFB

PQ

糖)引起炎性因子释放损

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伤肺组织。但白藜芦醇能抑制BPnf-kb的活化，降低

NF-K65的表达及P65的细胞核内转位，从而抑

制炎性因子的产生[2]。赵光举等[2]的研究也发现

白藜芦醇能减轻小鼠肺治疗

PQ中毒小鼠组织损伤 的程度与细胞凋亡。实验提示白藜芦醇在PQ中毒 PQ的治疗中可能极具价值。这些同仁的不懈努力为

中毒的治疗开启了新的篇章。

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(收稿日期:2016-11-〇8)