北京大学学报（医学版） ＪＯＬ１ＬＮＡＬ ｏＦ ＰＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥ．ＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ）Ｖｏｌ ３４ Ｎｏ １ Ｆ＊ｂ￣Ａ）Ｏ２ 海外学者论坛· 细胞凋亡的线粒体通路 方敏，王晓东 （美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学系＆Ｈｏｗａｒｄ ＨＬｌｇ西医学研究所） ［美键词］凋亡；细胞／ｔ 谢；细胞／遗传学 ［中固分类号］Ｑ２５５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７１ １６７Ｘ（２００２）０１ ０００１—１０ 对细胞死亡的研究可毗追溯到一个多世纪以 色质凝集，从其周围的组织中脱落并被吞噬，机体无 前 但是直到最近一二十年，人们才认识到：细胞死 炎症反应。１９７２年Ｋｅｒｒ等－ 在英国癌症杂志发表 亡是一个主动过程，是细胞外界环境因素与细胞自 论文，首次提出细胞凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）的概念。ａｐｏｐ— 身综台作用的结果；正如细胞有丝分裂一样，该过程 ｌｏｓｉｓ一词来源于希腊文，指叶片从树上凋落之意。 的启动和进行受到基因的精确调控；细胞死亡源于 可见ａｐｏｐｔｏｓｉｓ形象、恰当地定义了这种细胞死亡的 这些基因产物的相互作用。 动态学特征。正是由于在这一点上程序性细胞死亡 根据起源、性质和生物学意义可将细胞死亡分 和凋亡的表现如此一致，所以现在大多数学者对程 为两种不同的类型，即凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）或称程序性 序性细胞死亡和凋亡已不加区分。 细胞死亡（ｐｒｃ￣－ｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）和坏死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）。 前者是一种受基因调节的自主控制过程，在生物个 １概述 体发育和生毒中起着非常重要的作用；而坏死则是 对细胞凋亡分子机制的早期认识来自于对一种 细胞处于剧烈损伤条件下发生的细胞死亡。在体 线虫类动物Ｃａｅｎｏｈａｂｄｉｔｉｃ ｅ￣ｇａｎｓ的遗传学研 内，两者最大的区别是前者不能引起机体炎症反应， 究 Ｊ。在线虫发育过程中，总共１ ０３２个细胞中的 而后者则可引起炎症反应。因此在生理和绝大多数 １３１个需要在发育的不同阶段死亡。麻省理工学院 病理条件下的细胞死亡都呈现凋亡或程序性细胞死 的Ｒｏｂｅｒｔ Ｈｏｒｖｉｔｚ领导的研究小组采用体细胞突变 亡的典型特征 的方法发现共有１４个基因在Ｃ ｅ￣ｇａｎｓ细胞凋亡 其实，从严格的词学意义上来说，程序性细胞死 中起作用，其中在细胞凋亡的实施阶段起作用的主 亡和凋亡是有很大区别的。程序性细胞死亡的概念 要是ｃｅｄ一３、ｃｅｄ－４及ｃｅｄ一９。这３个基因的产物毗线 是１９５６年提出的，特指在生物机体发育的不同阶段 性方式互相调节，其中ｃｅｄ．４可以结台ｃｅｄ－３并且导 出现的细胞死亡现象。例如，两牺类动ｌ物变态过程 致ｃｅｄ ３活化。而ｃｅｄ－９位于ｏｅｄ一３及ｃｅｄ－４的上游， 中尾部的消失伴随大量细胞的死亡，高等哺乳类动 可以结告ｃｅｄ一４和ｃｅｄ－３并抑制ｃｅｄ一３的活化【３ｊ。 物指间蹼的消失、颚融合、视网膜发育以及免疫系统 １９９３年，Ｈｏｒｖｉｔｚ实验室的袁均英 发现了ｃｅｄ 下载、外文文献检索下载服务 购买地址: http://wxfw.taobao.com的正常发育都必须有细胞死亡的参与。这些形形色 ３在哺乳动物中的同源蛋白白细胞介素一１转换酶 色的在机体发育过程中出现的细胞死亡有一个共同 （ＩＣＥ）。但是在哺乳动物细胞中情况要复杂得多， 特征，即散在地、逐个逐个地从正常组织中死亡和消 迄今为止已发现１４个类似蛋白。现在称为半胱氨 失，机体自身无炎症反应，而且对整体的发育是有利 酸蛋白水解酶（ｅａｓｐａｓｅ）１—１４，简祢胱解酶。总的来 的。因此程序性细胞死亡是一个发育学概念。与此 说，它们有以下几个共同点：首先，它们都是四聚体 相比较，细胞凋亡则是一个病理学概念。 的蛋白水解酶，由两个大亚基（１７～２２ ｋＩ］）及两个小 １９６５年，澳大利亚科学家Ｋｅｒｒ发现，结扎鼠肝 亚基（１０～１２ ｋｏ）组成，大、小亚基由同一基因编码， 门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些散在的 起被转录翻译成分子量较大的前体蛋白，然后都 死亡细胞。这些死亡细胞的溶酶体系统并未破坏， 在其一级结构的Ａｓｐ—ｘ（ｘ倾向干小型氨基酸）位点 显然不同于细胞坏死。通常这些细胞体积收缩、染 被切割产生两个活性亚基；其次，它们都具有极其相 基盒项目：ＨｏｗａｒｄＨｕｇｅｓ医学院 ＮＩＨ及Ｗｄｅｈ基金资助Ｓｕ０ｐｏｒｔ￣ｂｙＨｏｗａｒｄＨｕｇｅｓＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＮＩＨ ａｎｄＷｅｌｃｈ △ 砌ｔ０ Ｍｅｍｂ￣ｏｆ ＪＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖ（Ｆｆｍｔｔｈ Ｓｃ／），Ⅻ 咖ａｕｔｈｏｒ．Ｔｅｌ，００１ ２１４—６４８￣７１３，口 ，ｘｗａｎｇ＠ｂｉｏｄ￣ｅｍ ｓｖａｎｅｄ． 专业提供学术期刊、学位论文北京大学学报（医学版） ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ｐＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（Ｉ￣ＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ）Ｖｏｌ ３４ Ｎｏ．１ Ｆｅｂ ２００２ 似的活性位点及底物结台位点，利用其天冬氨酸为 活性基团切割底物的Ａｓｐ—ｘ位点。高等哺乳动物细 胞凋亡的主要可见特征：细胞质出泡、细胞核出泡、 酶９ Ｊ。在正常细胞中，ｅｙｔｃ是线粒体蛋白，存在于 线粒体内、外膜间．在电子呼吸传递链中起重要作 用。在细胞凋亡过程中，ｃｙｔｃ可以从线粒体释放进 入细胞质，与细胞质中其它两个蛋白Ａｐａｆ＿１和胱解 酶９相互作用，导致胱解酶活化＿９ Ｊ。我们的发现首 次明确了细胞凋亡与线粒体分子水平上的联系。以 后，越来越多的线粒体蛋白被证明在细胞凋亡过程 染色质凝聚、ＤＮＡ片段化都是由于胱解酶活化的结 果。例如，活化的胱解酶可以降解细胞骨架蛋白 ａｅｔｉｎ、ｆｏｒｄｒｌｎ等，从而导致细胞质、细胞桉出泡。胱 解酶活化的重要性可以从其对细胞凋亡过程中 ＤＮＡ片段化的作用碍到典型的证明。１９９７年我们 实验室纯化了一种舟导胱解酶活化和ＤＮＡ片段化 的因子，我们将其命名为ＤＦＦ。ＤＦＦ为异源二聚体 棱蛋白。它由两个亚基组成：小亚基４０ ｋＤ，具有由 切棱酸酶活性并与组蛋白Ｈ１及ＨＭＧ有特异的亲 中起了无法替代的作用。从此，确立了线粒体在高 等哺乳动物细胞凋亡中的中心作用。 ３线粒体的细胞凋亡分子 ３．１细胞色素Ｃ（ｃｙｔｃ） 台性；大亚基４５ ｋＩ），为活性调节亚基，正常情况下 与ＤＦＦ４０结台在一起抑制了ＤＦＦ４０的棱酸酶活 性。细胞凋亡过程中一旦胱解酶被活化，将切割 ＤＦＦ４５．这样游离的ＤＦＦ４０将结台到含有组蛋白 Ｈ１的染色质破小体“ｌｉｎｋｅｒ”区域，切割ＤＮＡ，使之 产生 核小体Ｉ）ＮＡ长度为基数的Ｉ）ＮＡ片段［５，６１。 因此，细胞凋亡过程中胱解酶的活化是非常重要的。 ２胱解酶活化的机制——细胞凋亡线粒体通路的 发现和确立 ｃｙｔｃ是第一个被鉴定的线粒体的细胞凋亡分 子 在正常细胞中ｃｙｔｃ位于缦粒体内、外膜之间， 在电子呼吸传递链中起重要作用。但是当细胞被诱 导凋亡时，ｃｙｔｃ却可以从线粒体释放进入细胞质，启 动胱解酶活化ｌ Ｊ。活化过程的第一步为ｃｙｔｃ与 Ａｐａ￣ｌ结合。Ａｐａｆ－１是第一个哺乳动物细胞中ｃｅｄ一 ４同源物。它含有３个不周的结构域：ＣＡＲＤ（ｃａｓ— ｐａｓｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ）结构域、∞ｄ＿４同源物结构 域（含有核苷酸结合序列）及１２－１３个ＷＤ－４０重复 区ｌ“Ｊ。正常情况下，尽管Ａｐ￣－ｉ含有核苷酸结合 位点，但其结合ＡＴＰ或ｄＡＴＰ的能力很弱。一旦 其实，在发现这个通路之前，已有一些实验证据 表明线粒体可能在细胞凋亡中起作用。虽然ｂｄ一２ 也分布在细胞质、核膜及内质网，但是哺乳动物细胞 中ｃｅｄ－９的同源物ｂｃｌ一２主要定位于线粒体膜，另 外，１９９４年，Ｎｅｗｍｅｙｅｒ等Ｌ７ Ｊ在研究爪蟾卵细胞提取 物的无细胞凋亡体系时发现卵细胞提取物的缦粒体 组分可以诱导游离细胞核的染色质凝集，提示线粒 体在细胞凋亡中起作用。但由于Ｊａｃｋｓｏｎ等 Ｊ证明 缺失线粒体ＤＮＡ的细胞也可正常凋亡，使人们在 这个问题上再度陷入了困惑。 Ａｐａｆ一１与ｃｙｔｅ结台，Ａｐａｆ－１结台ＡＴＰ或ｄＡＴＰ的亲 和力至少提高１０倍，其原因可能是ｃ ｃ与Ａｐａｆ－１ 的结合导致ＡｐＭ－１构象变化，从而打开了Ａｐａｆ＿１上 的核苷酸结台位点，或者ｃｙ［ｃ与Ａｐａｆ－１的结台进一 步稳定了Ａｐａｆ－１与ＡＴＰ或ｄＡＴＰ的结台。但是 Ａｐａｆ一１与ｅｙｔｃ的结合本身并不需要ＡＴＰ或 ｄＡＴＰ＿Ｉ 。Ａｐａｆ－１ ｋｙｔｅ复合物与ＡｒｒＰ＆ＡＴＰ的结 合擞发其乡聚化从而形成凋亡体（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ）【ｌ３ Ｊ。 １９９５年当我 进入细胞凋亡领域时，已经知道 胱解酶活化在诱导细胞凋亡过程中起着非常重要的 作用。因此当时最重要的问题就是要回答胱解酶是 因此凋亡体是乡个Ａｐａｆ－１ ｂｔｅ复合物的多聚体。 在凋亡体上．Ａｐａｆ－１的ＣＡＲＤ结构域向外暴露，以 吸引同样具有ＣＡＲＤ结构域的胱解酶９前体到凋 亡体上来。胱解酶９前体结合到凋亡体上后将引起 自活化（Ａｕｔｏ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）。只有结合在凋亡体上的 胱解酶９才能有效地切割和活化下游的效应肫解 酶，如胱解酶３ｌｔ４］。这些效应胱解酶的活化可以导 致细胞凋亡过程中的一系 形态和生化特征，如染 色质凝聚、ＤＮＡ片段化、核膜崩解、磷脂酰丝氨酸的 外翻等等 怎样活化的。在工作中我们注意到解决这个问题的 主要障碍是细胞内的各种胱解酶可 互相活化，固 此利用已被诱导凋亡的细胞提取物建立的无细胞胱 解酶活化体系来研究这小问题是行不通的。所以我 们在工作之初就提出能否在正常细胞提取物中外加 诱导因子，体外活化胱解酶的设想。我们发现正常 细胞提取物中加凡１ ｍｍｏｌ＆ｋＴＰ可以诱导胱解酶３ 活化。利用这个反应作为标准，我们从细胞中提纯 了３个蛋白，它 ：的存在是ｄＡＴＰ活化胱解酶必需 的。这３个蛋白是细胞色素Ｃ（ｃｙｔｃ）、Ａｐａｆ－１和胱解 基因敲除（ｇｅｎｅ ｋｎｏｃｋ—ＯＵｔ）实验的结果进一步 证实了我们提纯的这些因子在细胞凋亡中的重要作 用。在小鼠中，Ａｐａｆｄ、胱解酶９或胱解酶３基因的 缺先导致个体发育过程中应该死亡的神经细胞不正 方敏，等细胞嗣亡的线粒体通路 ·３· 常存活，使小鼠出现畸形露脑（ｅｘｅｎｃｅｐｈａｌｙ）、畸形颅 墁粒体定位序列。当Ｓｍａｃ蛋白被转运进入线粒体 裂（ｃｒａｎｉｏｓｃｈｅｓｉｓ）和脊椎裂（ｓｐｉｎａ ｂｉｉｆｄａ）的表 后，这段序列被切去以形成成熟的 蛋白。这 型 １５￣２０－。从这些小鼠中分离的胚胎干细胞和成纤 段定位序列的切割使成熟的 蛋白产生一个新 维细胞对多种损伤信号，如紫外线、 射线及化疗药 的Ｎ基端，这个Ｎ基端的前面４个氨基酸ＡＩａ－ＶａＬ 物诱导的细胞凋亡具有抗性。另外，ｃｙｔｅ基因敲除 Ｐｒ Ｉｌｅ（ＡＶＰＩ）可蹦与ＩＡＰｓ（凋亡抑制蛋白）的ＢＩＲ 的小鼠死于胚胎８．５ ｄ，从这些小鼠胚胎中分离的 结构域结台［２６ Ｊ。ＩｉＰｓ是一个很大的蛋白家族，其 ｃｙｔｃ基国缺失细胞也表现出对各种刺激诱导的细胞 成员都台有一个或多个ＢＩＲ结构域，ＢＩＲ结构域可 凋亡的抗性 。这些基因敲除实验的结果同时证 以抑制活化胱解酶的活性。有活性的Ｓｍａｃ蛋白Ｎ 明了ｅｙｔｅ、Ａｐａｆ一１、胱解酶９及胱解酶３之间的线性 端裸露的Ａｌａ氨基酸是Ｓｌｎａｃ结合ｌＡＰ所必须 调节关系。在正常细胞受到细胞凋亡刺激时，ＡｐａＰ 的‰ｑ 。因为只有当Ｓｍａｃ进入线粒体后切去信 １会多聚化毗形成凋亡体。但在ｃｙｔｃ缺失的细胞 号肽，才会暴露出Ａｌａ的残基。因此Ｓｍａｃ的线粒体 中，Ａｐａｆ－１始终 单体形式出现＿２ 。而Ａｐａｆ一１或 定位是其发挥功能所必须的［２７ Ｊ。活化Ｓｍａｃ的Ｎ 胱解酶９缺失的细胞被诱导凋亡时，ｅｙｔｅ可从线粒 端４个氧基酸与活化胱解酶９中负责与Ｘ－ＩＡＰ结 体正常地释放进入细胞质，但却没有胱解酶３的活 合的位点（Ａ１ａ－Ｖａｌ—Ｐｒｏｑｌｅ）非常类似 。在胱解酶 化Ｌ Ｊ。 ９前体蛋白中，这个４肽序列不能暴露。但当胱解 我们知道，线虫中ｔｅｄ一３和ｃｏｌ一４的缺失突变抑 酶９被活化后，胱解酶９前体被切割成大、小两个亚 制所有发育阶段的细胞死亡。但在高等哺乳动物中 基，这个４肽序列因此暴露，胱解酶９可阻与ＩＡＰ 情况有很大的不同。这些基因缺失的小鼠尽管没有 结合，这样胱解酶的活化被抑制。Ｓｌｎ￣ｃ的功能就是 胱解酶活化，但除了神经细胞过多外，大多数的器官 拈抗活化胱解酶９与ＩＡＰ的结台 。 发育正常。一些基因缺失的小鼠甚至可 存活到成 除了Ｘ—ＩＡＰ的ＢＩＲ３结构域外，Ｓｍａｃ也可以通 年阶段。一个显然的解释是，在哺乳动物中还有其 过Ｘ－ｌＡＰ的ＢＩＲ２结构域同Ｘ－ｌＡＰ形成稳定的复合 它细胞凋亡通路可以弥补Ａｐａｆ一１的缺失。但是人 物Ｌ３０一。Ｓｍａｃ／Ｄｉａｂｌｏ与ＢＩＲ２的结台也可以中和ｘ— 类基因组搜索结果表明，Ａｐａｒｔ是哺乳曲物中唯一 ＩＡＰ对胱解酶９的抑制。 的与线虫ｃｏｄ一４具有同源性的蛋白。另外，Ａｐａｆ－１ Ｓｍａｃ／Ⅱａｂｌ０、活忧胱解酶及其与ｔａｐｓ之间的 缺失小鼠的胚胎细胞或成纤维细胞受到凋亡刺激 竞争和拮抗展示了细胞内非常有趣的反馈调节系 （如剥夺血清、紫外线、药物等）后，尽管胱解酶没有 统。一旦ｃｙｔｃ从线粒体释放出来，ｃｙｔｃ可以 很高 活化，但是细胞仍然会死亡，其死亡的速率较之正常 的亲和性同Ａｐａｆ－１结合，诱发凋亡体的形成和胱解 野生型细胞要慢Ｌ ， 。与此观察相一致，在Ａｐａｆ－１ 酶的活化。但是，如果细胞内存在高水平的ｌＡＰ， 缺失小鼠发育过程中，指间蹼也可正常消失，但比正 ｌＡＰ可 抑制凋亡体ｅｅ活化胱解酶的活性。这种抑 常小鼠推迟１天，而且此过程中的细胞凋亡无胱解 制很可能是不可逆的。因为绝大多数ＩＡＰ都含有 酶活化，形态上更类似细胞坏死ｌ２３ Ｊ。 Ｒｉｎｇ指结构域，它可以得与之结台的胱解酶定位于 现在看来，线虫细胞凋亡与哺乳动物细胞凋亡 蛋白酶小体（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）上降解［３１，３２Ｊ。这种安全保 的主要不同在于线粒体 在前者的细胞凋亡中起作 护系统对细胞来说是十分重要的。因为ｃｙｔｃ是很 用，但却在后者的细胞凋亡中起重要作用。在线虫 小的分子，在鳗粒体分裂、细胞分裂中期甚至某些正 中，胱解酶的活化是由于ｃｅｄ一９从ｃｅｄ一３ ｋｅｄ一４复合 常条件下都可能偶尔从线粒体漏出，因此细胞内的 体上解离而导致的。而在哺乳动物细胞中线粒体控 这个体系保证细胞在此情况下仍能渡过“危急”状态 制着细胞凋亡，因为在正常细胞中线粒体将一些细 而不至于凋亡［２６一。相反，如果细胞受到严重和持续 胞凋亡分子禁闭在线粒体内，只有在受到细胞凋亡 的损伤，￣ｌｌｆＣ将和ｃｙｔｃ一起释放进入细胞质，ｃｙｔｃ 刺激后才释放。最近的研究进展表明，除ｃｙｔｃ外， 导致胱解酶活化，Ｓｍａｃ拮抗ＩＡＰ的抑制作用，导致 还有其它几种线粒体蛋白可 从线粒体释放出来诱 细胞走向凋亡。 导细胞凋亡。 Ｓｌｎ￣ｃ和ＩＡＰ之间的相互作用对细胞凋亡的调 ３．２ Ｓｍａｃ／Ｄ ａｂ１０ 节并不仅仅局限于细胞凋亡的线粒体途径。细胞表 Ｓｍａｃ／Ｄｉａｂｌｏ是２５ ｋＤ的线粒体蛋白，在细胞 面死亡受体及它们的配体（如ＦＡＳ／ＦＡＳＬ和ｔｒａｉｌ 凋亡过程中它可以从线粒体释放进入细胞质 ， 。 受体／ｔｒａｉｌ）能够直接启动胱解酶活化＿３ 。但是由 Ｓｌｎａｃ是由榱基因编码的，其Ｎ端有５５个氨基酸的 于这条通路和毁粒体ｃｙｔｃ通路在胱解酶３活化这 北京大学学报（医学版） ｊＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨ ＳＣ『ＦＮＣＥＳ 步骤上是重叠的。因此ｌＡＰｓ也可通过对胱解酶 力的丧失。 ３的抑制而关闭受体舟导的细胞死亡通路。细胞如 ３．４棱酸内切酶Ｇ（ＥｎｄｏＧ） 何解除ｌＡＰ对受体介导的细胞凋亡的抑制呢？ＦＡＳ 已知胱解酶可 活化Ｂｉｄ，Ｂｉｄ Ｃ端部分（ｔＢｉｄ） 配体和受体在细胞表面的结合可 活化与ＦＡＳ受 可定位于线粒体上诱导ｃｙｔｃ释放。在此过程中，会 体偶联的上游胱解酶胱解酶８（胱解酶８对Ｘ—ｌＡＰ 不会有其它凋亡因子同时被释放呢？最近我们从 不敏感 Ｊ，即使在高水平Ｘ－ＬＡＰ存在的情况下仍 Ｂｉｄ预处理的小鼠肝细胞线粒体上清中提纯了一种 保持其活性），切割Ｂｉｄ。Ｂｉｄ是一种只含有ＢＨ３结 ３０ ｋＤ的核酸内切酶Ｅｎｄｏ Ｇ。它可以使细胞核 构域的Ｂｃｌ－２家族蛋白。Ｂｉｄ被切割后其ｃ端可定 ＤＮＡ产生２００ ｂｐ为基数的ＤＮＡ片段【４４ Ｊ。Ｅｎｄ０ Ｇ 位于线粒体导致ｃｙｔｃ和Ｓｍａｃ的释放Ｅ３５－３７－。这样 由核基因编码，在细胞质中翻译，然后转运到线粒体 ｃｙｔｃ的释放可导致下游胱解酶如胱解酶３的活化． 中Ｌ４５ Ｊ。ＥｎｄｏＧ优先切割富含ＧＣ碱基对的ＤＮＡ Ｓｍａｃ的释放可以拈抗ｌＡＰ对胱解酶的抑制，从而 序列，而线粒体ＤＮＡ复制起始区正好有此特性［４５］。 保证受体彳卜导的细胞凋亡顺利实施。 因此基于它的定位与底物特异性，原先认为Ｅｎｄｏ Ｇ ＳｉＹｌａＣ与ｌＡＰ仅仅通过几个氨基酸残基相互作 主要在线粒体ＤＮＡ的复制中起作用，它可以从已 用与拮抗，这一发现解释了一些始终令人困惑的问 经启始复制的线粒体ＤＮＡ上切去ＲＮＡ引物［ 。 题。在果蝇中，五六年前就已经知道Ｒｅａｐｅｒ、Ｇｒｉｍ、 但是这种观点受到来自３个方面的实验证据的挑 Ｈｉｄ这３个蛋白可 通过拈抗果蝇ｌＡＰ、ＤＩＡＰ１和 战。第一，另一种内切核酸酶ＲＮａｓｅ／ 能以位 ＤＩＡＦ￣来诱导果蝇细胞凋亡【３８－－４０］。虽然它们功能 点特异的方式切割线粒体ＤＮＡ复制过程中的ＲＮＡ 相近，但却没有同源性，仅Ｎ端的少数几个氨基酸 引物［４６ ；第二，在酵母中发现一种与人ＥｎｄｏＧ有 残基极其相似，同时在哺乳动物细胞中也没有发现 ４Ｉ）％相似性的核酸酶，该基目的缺失并没有明显的 它们的同源物。但是如果仅仅比较成熟Ｓｍａｃ和 线粒体缺陷［４７ ；第三，阿其它线粒体的凋亡分子一 Ｒｅａｐｅｒ、Ｇｒｉｍ、Ｈｉｄ的Ｎ端４个氨基酸，其相似性是 样，当细胞受到凋亡因子刺激以后，Ｅｎｄｏ Ｇ可蹦特 显而易见的［２７，２８ Ｊ。使用ＤＩＰＡ１的ＢＩＲ结构域同 异性地从线粒体双层膜间释放。同样条件下，线粒 Ｇｒｉｍ、Ｈｉｄ的Ｎ端寡肽所进行的结构分析已经证实 体基质蛋白如ＨＳＰ＇／０却仍然滞留在线粒体内 一。 了Ｓｍａｃ—ＩＡＰ之间的相互作用与拮抗至少在从果蝇 因此至少相当数量的Ｅｎｄｏ Ｇ是定位于线粒体膜问 至人类中都是高度保守的【 。 区而不是线粒体ＤＮＡ进行复制的基质区。 显然Ｓｒｎａｃ的发现并没有解释这样一个现象． 旦ＥｎｄｏＧ从线粒体膜间区释放，它可诱导 即ｎｐａｌ一１、ｃｙｔｃ或ｃ ）９基因鱿失细胞为什么在没 ＤＮＡ片段化。我们知道在细胞凋亡ＤＮＡ片段化过 有胱解酶活化的情况下仍然死亡？现在看来．线粒 程中起主要作用的核酸酶ＤＦＦ４０／ＣＡＤ的活化依 体也可以启动一条不依赖于胱解酶的细胞凋亡途 赖于胱解酶３对其调节亚基ＤＦＦ４５／１０ Ｄ的切割． 径，下面将详细讨论。 而Ｅｎｄｏ Ｇ的活化是不依赖于胱解酶的ｌ５ ·“，删。 ３．３凋亡诱导因子（ａｐｅｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．ＡＩＦ） ＤＦＦ４５基因缺失的小鼠成纤维细胞被诱导凋亡时， 凋亡诱导因子ＡＩＦ是一个５７ Ｉｄ）的黄素蛋白， ９０％以上的ＤＮＡ片段化已被抑制，但仍可观察到 与细菌氧化还原酶相似。它定位于线粒体双层膜问 少量的ＤＮＡ片段化…，４９］。Ｅｎｄｏ Ｇ的释放是产生 区ｌ４ 。当凋亡被诱导后，ＡＩＦ可以从线粒体转位进 这种现象的原因。ＡＩＦ和Ｅｎｄｏ Ｇ的发现说明，除 入细胞核，直接导致染色质凝集和大片段ＤＮＡ降 ｃｙｔｃ、Ａｐａｆ－１和胱解酶９之外，线粒体还可启动一条 解（５０ ｋｂ）” ，ＡＩＦ的这些效应是不依赖于胱解酶 不依赖于胱解酶的途径。 和其自身的氧化一还原酶活性的 。 ＥｎｄｏＧ在细胞凋亡之中的作用在生物种间是 ＡＩＦ基因敲除对动物发育有很大的影响 胚胎 高度保守的。最近Ｄｉｎｇ Ｘｕｅ领导的研究小组在线 发育过程中，胚胎体沟裂的形成与细胞的凋亡有关 虫中鉴定出一个突变体ｃｐｓ－６（ｃｅｄ一３ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｓｕｐ— ＡＩＦ缺失小鼠的胚胎不能形成这些沟裂。另外缺乏 ｐｒｅｓｓｏｒ），该突变导致细胞凋亡延迟，ＤＮＡ片段化异 ＡＩＦ的胚胎干细胞对维生素Ｋ３和血清饥饿诱导的 常 。ｃｐｓ－６蛋白在序列和生化特性上都与哺乳类 细胞凋亡具有抗性［４３ Ｊ。因为ＡＩＦ是一种氧化还原 ＥｎｄｏＧ极其相似，并且定位于线粒体Ｌ５０］。用ＲＮＡ 酶，可能在维持线粒体的正常功能方面有重要作用。 干扰（ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）降低线虫Ｅｎｄｏ Ｇ表 因此现在还不清楚这些观察到的表型是由于ＡＩＦ 达，可产生与 相同的表型。这些结果表明，由 细胞凋亡功能的丧失还是由于ＡＩＦ氧化还原酶活 Ｅｎｄｏ Ｇ舟导的不依赖于胱解酶的线粒体凋亡途径 方敏，等细胞凋亡的线粒体通路 ５ 在进化上是十分保守的。 ４细胞凋亡的线粒体途径的调节 细胞线粒体ｃｙｔｃ及其它凋亡舟子的释放受Ｂｅ［一 ２蛋自家族的调控。Ｂｅ［一２是一 很大的蛋自家族， 又可分为两个亚族——抗凋亡亚族和促猩亡亚族。 其中促凋亡亚族可以促进或诱导线粒体凋亡因子的 释放，而抗凋亡亚族成员可以抑制该过程 在正常细胞中，Ｂｉｄ位于细胞质中。当细胞表 面的凋亡受体被活化后，活化胱解酶８切割Ｂｉｄ， ｔ ｄ从细胞质转位于线粒体，诱导ｃｙｔｅ释放［３５，３６］。 ｔＢｉｄ通过其 螺旋４～６定位于线粒体，它与线粒体 特异的膜）１ＤＬ＂磷酯（ＣａｒｄｉｏＩｉｐｉｎ）有特异的结合 Ｊ。 Ｂｉｄ基因敲除实验也证明了Ｂｉｄ介导的细胞表 面受体与巍粒体之间凋亡信号传递的重要性。来自 Ｂｉｄ基因缺失小鼠的肝细胞抗ＩＮＦ及Ｆａｓ诱导的细 ｅｌＢ一２蛋白含有４个Ｂｅｌ ２同源结构域，依次命 名为ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３和ＢＨ４。所有Ｂｃｂ２家族成员 均含有１个或多个ＢＨ结构域。其ｅｅ ＢＨ３结构域 是一段具取歧性的 螺旋，可 导Ｂｅｌ一２家族蛋白 间的相互作用［５１。在Ｂｅｌ一２蛋白家旅中，有些成员 胞凋亡，而对其它不活化凋亡受体的信号仍具敏感 性］５ｓ，ｓ６］。值得注意的是这些Ｂｉｄ基因缺失的小鼠 没有其它方面的缺陷。因此，可能其它仅含ＢＨ３的 Ｂｃｌ ２家族蛋白（如Ｂａｄ）也象Ｂｉｄ一样能被胱解酶８ 活 ．５ ７１ 仅含有ＢＨ３结构域。在正常情况下这些蛋白定位 于细孢的非线粒体组份，一旦细胞受到凋亡 子的 诱导，它们可 向线粒体转位，从而导致线粒体中凋 亡因子的释放。 ４．１ Ｂｉｄ 能够切割和活化Ｂｉｄ的蛋白酶并不仅仅限于胱 解酶８，其它胱解酶如（胱解酶３）及其它蛋白酶（如 粒酶和一些溶酶体蛋白酶）也可以切割和活化 Ｂｉｄｔ３６，５８￣６ｔ Ｊ因此，可以说Ｂｉｄ是细胞凋亡信号的 通用放大器。 ４．２ Ｂａｄ磷酸化 细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体 超家族的跨膜蛋白，它们包括Ｆａｓ／Ａｐｏ一１／ＣＤ９５、 ＴＮＦＲ１、ＤＰ，３、ＤＲ４／ ＦＲＡＩＬ Ｒ１卸ＤＲ５／ ＦＲＡＩ【， Ｒ２： Ｊ另一个仅含有ＢＨ３的Ｂｃｌ一２家族蛋白Ｂａｄ受磷 这些受体的膜外区由３～６个半胱氨酸富含 酸化、去磷酸化的调节 。在生长因子不存在的情 况下，ａｄ以去磷酸化形式存在，这时ＢＢａｄ的ＢＨ３ 结构域可与Ｂｅｌ一２家族蛋白其它抗凋亡家族成员结 台，通过拈抗Ｂｅｌ一２的抗凋亡功能促进细胞凋亡。 区组成，膜内区含有介导细胞凋亡所必颁的“凋亡” 斌。这些凋亡受体的配 也是一类结构相似的蛋 白，属于 ＦＮＦ基因超家族。其中Ｆａｓ／ＣＤ９５配体结 合Ｆａｓ，ＴＮＦ结合 ＦＮＦＲ１，Ａｐｏ３配体结合ＤＰ，３、 Ａｐｏ２配体结台Ｉ）Ｒ４和Ｉ）Ｒ５ 相反，在生长因子存在的情况下，ＰＫＢ和锚定于线 粒体的ＰＫＡ可以磷酸化Ｂａｄ，磷酸化Ｂａｄ可与另一 种细胞质蛋白１４—３—３结合，维持其细胞质定 位 Ｊ。敏Ｂａｄ的磷酸化可使与之结合的Ｂｅ［一２解 Ｂａｄ关键的磷酸化位点是位于ＢＨ３的１５５位 丝氨酸Ｌ Ｊ。但是ｓｅｒ一１１２和１３６的磷酸化又是ｓｅｒ＿ 现在已比较清楚的是Ｆａｓ／ＣＤ９５受体介导的细 胞凋亡途径 其活化包括一系列步骤：首先配体诱 导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复 合物（ｄｅａｔｈ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｓｉｇｎａｌｉｇ ｃｏｍｐｌｎｅｘ，ＤＩＳＣ），这个 离，使Ｂｃ１．２发挥抗凋亡功能。 复合物中包括ｅｅ 蛋白ＦＡＤＤ（具有凋亡域的Ｆａｓ 相关蛋白，Ｆａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｄｅａｔｈ ｄｏ １５５磷酸化所必须的。ｓｅｔ一１１２和一１３６位点的磷酸 化可使ｌ４—３—３结合到Ｂａｄ／Ｂｅ［一Ｘ（Ｌ）复合物 上ｌ ～ Ｊ。１４—３—３的结合有效地增加Ｂａｄ—ｓｅｒ一１５５激 ｍａｉｎ）；细胞质中游离的胱解酶８可聚集到这个复合 物上自活化＿３ 。活化的胱解酶８可通过切割活化 其下游的其它胱解酶 在对Ｉｖ＇ａｓ应答的细胞中，一 酶对该位点的磷酸化能力。ｓｅｔ一１５５的磷酸化永久 性抑制Ｂａｄ与Ｂｅ［一ｘ（Ｌ）的结合．因而抑制Ｂａｄ介导 的细胞凋亡 Ｊ。 类细胞（ｔｙｐｅ１）阿含有足够的胱解酶８可被死亡受 体活化，从而导致细胞凋亡【５３。在这娄细胞中高表 达Ｂｅｌ一２不能抑制Ｆａｓ诱导的细胞凋亡而胱解酶抑 体外实验表明几种磷酸酶如钙调神经磷酸酶、 蛋白磷酸酶１ ａ和蛋白水解酶２Ａ可导致Ｂａｄ去磷 酸化－ ～ Ｊ。但是在体内这些磷酸酶怎样被细胞凋 亡信号所调节还不清楚。 ４．３ Ｂｉｍ 箭剂则可抑制。在另一类细胞（ｔｙｐｅ２）如肝细胞中， Ｆａｓ受体介导的胱解酶８活化不能达到很高的水 平。 此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线 粒体通路来放大，而Ｂｉｄ——一种仅仅含ＢＨ３结构 域的Ｂｃｌ ２家族蛋自是将凋亡信号从胱解酶８向线 粒体传递的信使。 另一个含ＢＨ３的Ｂｅｌ ２家族蛋白Ｂｉｍ在正常细 胞中通过与微管动蛋白轻链ＬＣ８的结合而与微营 复合物相联。在细胞凋亡过程中，Ｂｉｍ／ＬＣ８可从微 北京大学学报（医学版） ＪＯＵＲＮＡ１ ＯＦＰＥＫＩＮＧＵ ｌ 删ＴＹ（Ⅷ ＴＨＳＣＩＥＮＣＥＳ）Ｖｏｌ ３４ Ｎｏ Ｉ Ｆｅｂ ２００２ 管复合物中解离出来转位于鳗粒ｌ体诱导ｃｙｔｃ释放。 Ｂａｋ之间发生瞬问作用，诱导Ｂａｘ和Ｂａｋ的构象变 与ｔＢ．ｄ相似，重组Ｂｉｍ蛋白可在体外系统中诱导线 化，这样Ｂａｘ和Ｂａｋ可多聚化形成孔复合物［７７，８１ Ｊ。 粒体ｃｙｔｃ和Ｅｎｄｏ Ｇ的释放 。缺失Ｂｉｍ基因小 而线粒体双层膜间的凋亡蛋白因子可通过这种孔复 鼠的免疫系统对凋亡刺激的反应缺陷ｌ６ 。但是在 合物进入细胞质。 细胞凋亡过程中，Ｂｉｍ与微管复合物的解离是怎样 ５．２ Ｂｃｌ一２及抗凋亡的Ｂｃｌ一２家族蛋白 被调节的还不清楚。缺乏Ｂｉ，ｎ基因的淋巴细胞便 仅含Ｂｍ的Ｂｃｌ一２家族蛋白（如Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂａｄ） 对生长因子剥夺、外钙内流和微管损伤刺激诱导的 和其它促凋亡Ｂｃｌ一２家族蛋白（如Ｂａｘ和Ｂａｋ）的活 细胞凋亡具有抗性，因而这些刺激可激发Ｂｉｍ从微 性可被抗凋亡蛋白Ｂｄ－２和Ｂｄ—ｘ（Ｌ）中和。Ｂｄ－２和 管解离。另外在细胞凋亡中，Ｂｉｍ的表达水平也受 ＢｃＬｘ（Ｌ）似乎并不影响Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂａｄ向线粒体的转 到转录水平的调节。 位，而是抑制Ｂａｘ和Ｂａｋ的多聚化［７９，８１，８２］。 ４．４含ＢＨ３结构域的Ｂｄ ２家族蛋白的转录水平 ５．３ ＶＤＡＣ和ＡＮＴ 调节 Ⅵ）ＡＣ和ＡＮＴ是线粒体外膜上最为丰富的两 众所周知，细胞凋亡一般需要新蛋白的合成。 种蛋白。最近有一些研究工作表明，ＶＩ）ＡＣ和ＡＮＴ 固此台ＢＨ３结构域的Ｂｃｌ一２家族蛋白的转录调控可 可与Ｂｃｌ一２家族蛋白相互作用，在细胞凋亡过程中 能是很重要的。例如，在体外培养的神经细胞中剥 舟导对缦粒体的损伤【 ，８４］。ＶＤＡＣ本身是一种通 夺细胞因子可显著提高Ｂｉｍ ｍＲＮＡ和蛋白的水 道蛋白，它与Ｂａｘ的结合可使其通道性能发生某种 平 ∞ 。转录因子ＦＫＨＲ－Ｌ可增加Ｂｉｍ的转 变化，这样一些凋亡蛋白（如ｃｙｔｃ）就可通过Ｌ铂ｊ。另 录ＬＶ０ｊ。另外，Ｃ－Ｊｕｎ显性负（ｄｏｍｉｎａｎｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ）突变 外．ＡＮＴ和Ｂａｘ也可形成粪似的孔复合物 Ｊ。此 则可抑制ＮＧＦ剥夺后神经细胞中Ｂｉｍ表达水平的 外因为这两种蛋白在跨越线粒体膜的核苷酸和小分 升高，提示Ｃ－Ｊｕｎ可能参与了Ｂｉｍ的转录调节 ７３ Ｊ 子转运中起作用，所以它们与Ｂａｘ的结合可能与细 含ＢＨ３结构域的蛋白的转录调节可能在ＤＮＡ 胞凋亡过程中鳗粗体ＡＴＰ／ＡＤＰ转化和磷酸肌酸外 损伤诱导的细胞凋亡过程中扮演重要角色。最近发 运的抑制有关 Ｊ 现了两个促凋亡基因产物Ｎｏｘａ和Ｐｕｍａ，它们也都 属于含ＢＨ３结构域的Ｂｃｌ一２家族蛋白 当细胞受到 ６ 细胞凋亡过程中线粒体的正常功能丧失 射线刺激凋亡时，Ｎａｘａ和Ｐｕｍａ以Ｐ５３依赖的方 线粒体是真核细胞能量代谢的中心，因此细胞 式被诱导表达，并定位于线粒体【 ～７６＿，诱导ｃｙｔｃ释 凋亡过程中对线粒体损伤的最直接结果是其正常功 放 能的丧失。例如，因为ｃｙｔｃ是唯一具水溶性的电子 ５细胞凋亡过程中线粒体的自身变化 传递链组份，ｃｙｔｃ的释放显然可使电子传递中断， ＡＴＰ产生受阻，同时鼓粒体也不能维持其正常的膜 ５．１ ｌ 和Ｂａｋ 电位。在电子传递链中，ｃｙｔｃ负责将电子由ｃｙｔｃ还 旦含ＢＨ３的蛋白转位于线粒体，它们需要阿 原酶（复合物Ⅲ）传向ｃｙｔｃ氧化酶（复合物ｖＩ）。在 鳗粒体膜上的其它蛋白相互作用以释放线粒体双层 复合物Ⅳ上，氧原子可接受电子，生成Ｈ２ｏ。因此 膜问的凋亡固子。Ｂｃｌ一２促凋亡亚族成员（例如Ｂａｘ ｃｙｔｃ的释放可使线粒体产生更多活性氧自由基和过 和Ｂａｋ）很可能是含ＢＨ３蛋自在线粒体上的靶 氧化脂：８６，８７－。 点ｌ７７］。Ｂｃｌ－２促凋亡亚族成员一般台ＢＨ１一ＢＩＢ结 在凋亡细胞中，线粒体ＡＴＰ的合成下降，细胞 构域而不具有ＢＨ４结构域，如Ｂａｘ和Ｂａｋ，这类蛋 质中ＡＴＰ含量下降，而ＡＤＰ含量上升，线粒体膜间 白的重要性已从基固敲除买验中得到了证实。Ｂａｘ 隙磷酸肌酸浓度上升。这些现象都可以被Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ） 和Ｂａｋ基因双缺失小鼠大多数死于胚胎期，极少数 高表达逆转－ Ｊ。固此，似乎Ｂｃｌ－２抗凋亡的重要机 成活个体指间蹼不能正常消失、神经系统和免疫细 制之一是维持线粒体的稳态。例如Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）可维持 胞生成体系异常ｌ７８Ｊ。另外，缺失Ｂａｘ和Ｂａｋ的小鼠 线粒体外膜两倒的代谢转换，因此促进细胞存 成纤维细胞对多种刺激诱导的细胞凋亡具有抗性， 活． 。 如紫外线、 射线、抗癌药物或高表达Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂａｄ 总之，毁粒体至少在３个不周层次上参与对细 等：７９·脚］。 胞凋亡的调控。第一，如图１所示，线粒体可通过释 虽然没有确切的实验证明，但现在一般认为，仅 放凋亡蛋白因子诱导细胞凋亡，如释放ｃｙｔｃ诱导胱 含ＢＨ３的Ｂｅｌ ２粪蛋白转位于鳗粒体后，与Ｂａｘ和 解酶活化，释放Ｓｍａｃ拮抗ＩＡＰ对活化胱解酶的抻 方敏，等细胞凋亡的线粒体通路 ·７· 制，释放ＥｎｄｏＧ和ＡＩＦ诱导ＤＮＡ片段化及染色质 凝集。第二，这条通路可通过反馈效应来进一步得 到放大，因为胱解酶可活化Ｂｃｌ一２家族蛋白如Ｂｉｄ、 Ｂｉｍ、Ｂａｄ等，而这些因子反过来又造成更多的线粒 体损伤。第三，即使在胱解酶依赖或不依赖的凋亡 功能丧失（如线粒体基质碱化、氧化磷酸化解偶联、 ＡＴＰＡＤＰ转换缺陷等）之间又有什么关系？ 与细胞凋亡的缦粒体途径的实施阶段相比，我 们对于线粒体上游的细胞凋亡信号的调节还知道得 很少 细胞凋亡信号是怎样转导和整合到线粒体上 的呢？仅具ＢＩＢ结构域的ｔ３ｃ１．２家族蛋白是主要的 途径都不能正常运作的情况下，线粒体正常功能的 丧失也会最终导致细胞的死亡。因而，最有效的抑 制线粒体介导的细胞凋亡的方法应该是抑制在线粒 体损伤上游产生的凋亡信号。这个上游信号是什 么？什么信号决定细胞生还是死？遗憾的是现在还 不十分清楚。 Ａｐｏｐｌｏｔｉ￣ＳｌｉｍＭｉ 凋亡信号转导者吗？或者它们只是一个更加复杂的 蛋白网络系统的一小部分？要回答这些问题，我们 必须使用生物化学或遗传学方法，发展更加精细的 研究手段。细胞在决定生或者死时会发生什么呢？ 这将是一幅复杂而吸引人的画面！我们有理由相 信， 不久的将来，这幅生动的图画将会完整、清晰地 展现在我们面前。 （本文的写作参考了王晓东教授发表于Ｃ，￣Ｄｅ＆Ｄｅｖｅｂｐｍｅｍ的 综述，部分段落由原文翻译。） Ｂａｄ Ｂｉｄ．Ｂｉｍ．Ｈｒｋ，Ｐｕｍａ． Ｎ０ｘａ．ｆｔｃ ｌ— ｈ 参考文献 Ｉ Ｋｅｒｒ ＪＦＲ，Ｗｙｌｌｉｅ ＡＨ．Ｃｕｒｒｉｅ ＡＲ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ａ ｂａｓｉｃ ｂｉｏＬｏｇｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｍｅｔ￣ｗｉｔｈ ｗｌｄｅ－ｒａｎｇｅｉｎｇ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｋｅ￣ｅｔｎｉｓ［Ｊ］ Ｊ Ｃ￣ｎｃｅｒ．１９７２．２６：２３９—２５７ ２ Ｈｏｒｖｉｔｚ ＦＩＲ Ｇｅｎｅｔｉｃ ＯＯｌｌｔｒｄ ｏｆ ｐｒｎｇｒａｎ￣ｎｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｍａ— ｔｏｄｅＣａｅｔｌｏｒｔｍｂｄｉｔｌｓｄｅｇａｎｓ Ｊ：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１７０１Ｓ— ｌ７０６Ｓ ３ Ｈｅｎｇａｒｍｅｒ ＭＯ １ ｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ．ｙｏｆ ａｔｘ￣ｐｔｏｓｌｓ［Ｊ］Ｎａｔｕｒｅ，２０００， ４０７：７７０—７７６ ４ Ｙｕａｎ ＪＹ，ＳｂｅｈａｍＳ，Ｌｅｄｏｕｘ Ｓ．ｅｌ ｏ２ ＴｈｅＣ ｅｌｅｇａｍ ｅｄｌ ｄｅａｔｈ ｇｅｎｅ ｒｅｄ．３ ｅｎｃｏｄｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｍｍｍｍｌｉａｎ ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ一１ ｍｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｍｙ￣＊［Ｊ］Ｃｅｌ１．１９９３，７５：６４１—６５２ ５ ＬｉｕＸ．Ｌｉ Ｐ．Ｗ１ｄｈｋ Ｐ． ａｌ Ｔｈｅ ４０．ｋｉｎ ｓｕｂｕｎｉｔ ０ｆＤＮＡｆｒｎｇ Ａ￣ｐｔｏｔｉｃ ｓｔｈ－ｎｕ］ｉ ａ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｂｙ ｔｈｅ ＢＩＢ—ｏＴｄｙ ａｎｄ ｍａｙ ｂｅ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｔｅｉ￣Ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌｆｒｏｍｔｈｅ ＢＨ３一ｏｎｌｙ ｐｍｔｅｉｎ ｃｘ３．１１ｂｅ ｍｅｎｔａｔｉｏｌ￣ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ＤＮＡ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｈｍｍａｔｉｎ ｃｍｄｅｎ— ｅｉｔｈｅｒ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｃｈ ａｓ Ｂｄ ２ ｏｆ ｔＭ－ｘＬ． ｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｔｒ￣，ｄｕｃｅｄ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｍ￣ｄｒｉａ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒ￣ａｐｏｐｔｏｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｃｈ 髓：Ｂａｘ ｏｒ Ｂａｋ Ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｃ￣Ｋｌｒｉａ ｄ ｎ自ｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｐｏｐｔｏｔｉｏ ｓｔ皿山ｉ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｔｈｅ ｒｄｅａ￣『）｛ａｇｏｐｔｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｙｔｏｅｈｙｏｍｅ ｃ－ ＳＭｃ，ＡＩＦ．ａｎｄ ＥｎｄｕＧ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ｔｒｉｇｅｒｓ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓａｔｉｃｔ￣ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｃ￣ｓ Ｊ：Ｐｍ Ｎａｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９８，９５： ｝｝４６１—８４６６ ６ Ｌｉｕ Ｘ，Ｚｏｕ Ｈ．Ｓｔａｎｇｈｔｅｒ Ｃ，ｅｌ ａｔ ＤＦＦ，ａ ｂｅｔｅｒｏｄｉｍｅｆｉｅ ｐｒｏｔｅｌｒｔ ｔｈａｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｄｏｗ０ｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ－３∞ｔｉｇｇｅｒ ＤＮＡ ｆｒｒａｇｍｅｎｔａ－ ｔｉｏｎ ｄｕｒｉｇ ｎａｐｏｐｏｍｉｓ［Ｊ］Ｃｅｌｌ，１９９７．８９：１７５—１８４ ７ Ｎｅｗｍｅｙｅｒ ＤＯ，Ｆａｗ－ｏｃｈｏｎ ＤＭ．Ｒｅｅｄ ＪＣ Ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ ａ ∞ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｅｇｇ ｅｘｔｒａｃｔｓ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｂｅｌ一２ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｐａｆ－Ｉ ａｎｄ Ｓｎ￣ａｃ ｒｄ［ｅｖｅｓ ＩＡＰ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｓｐａｓｅｓ ＡＩＦｍ￣ｄ Ｅｎｄ【 ｃ日ｕｓｅ ｃｈｒｏｎ￣ｔｉｎ ｍｎｄｅｎｓａｔｉｏｕ ａｎｄ ｆｒａｇｍｅｍａｔｉｎ ｉｏａ ａ ｅａｓｐａｓｅ ｉｎ ｄｅｐ￣ｔｄｅｎｔ Ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｄ ｄａｎ＇ｍｇｅ ｍａｙ ａｌｓｏ ｐａｓｓｉｖｄｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｏｒｇ￣Ｍｌｅ ｆｒａｃｔｏｉｎ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｉｒｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］Ｃｅｌ１ １９９４，７９： ３５３—３６４ ｃｅｌｌ ｄ髓ｔｈ ｄｕｅ ｔｏ ｌｏｓｓ ｆ ｍｉｏｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． ８ Ｊａ∞ｂｓ咖ＭＤ．Ｂｕｍｅ ＪＦ，Ｋｉｎｇ ＮＩＰ．ｅｌ ｏ２ Ｂｄ ２ ｂｌｏ＆ｓ ａｐｏｐｔｃ￣ａｓｉｎ 图１线粒体彳卜导的多途径细胞桶亡通路 Ｆｉｇｕｒｅ ｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｅｍａｎａｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｃｅＵｓ ｌａｃｋｉｎｇ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉ￣ｌ ＤＮＡ［Ｊ］Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６１：３６５— ３６９ ９】ｉ Ｐ Ｎ ｈ丑 啪Ｄ，ＢｕｄｌｈａｒｄｊｏＩ，ｅｌ ａｌ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ａｎｄ ｄＡＴＰ— ７展望 ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｍｍｔｉｏｎ ｏｆＡｐａｆ ｕ１／ｃａｓ￣ｓｅ－９ ｏｍａｐｌｅｘｉｎｉｔｉａｔｅｓ ａ【ｌ ａｐｏＤ－ ｔｏｔｏｉ ｐｒＤｔｅａ辩ｃａｓ￣ａｅｉＪ］．Ｃｅｌｌ，１９９７，９ｌ：４７９—４８９ ｌ０ ＩｊｕＸ．ＫｉｍＣＮ Ｙ０ｎｇ Ｊ， ａｌ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｐｏ￣ｔｏｔｌｅ ｐｔｏｇｒｏｍｍ 虽然对细胞凋亡的墁粒体逢径的研究在最近 ５～ｌ０年间取得了重大进展，但还有很多问题待解 决。其中一个最令人困惑而重要的问题是，线粒体 ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ ｅｇｔｒａｅｔｓ：ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｄＡＴＰ ａｎｄ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ Ｊ］ Ｃｅｌ１．１９９６．８６：１４７—１５７ １１ Ｚｏａ Ｈ．Ｈｅｎ￣ｅｌＷＪ，ｈｕＸ， ａｌ Ａｐ￣－ｉ，ａｂｕ￣ｎａｎ ｐｒｏｔｅｉｎｔｏ＝ｈａｌ－ ｔｏ Ｃ．ｄｅｇａｎｓ（ ＿４，ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｃｙｍｃｈｒｍｎｅ ｃ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ 膜间隙内的凋亡诱导因子释放的机制是什么？而另 个相关的问题则是凋亡诱导因子的释放与线粒体 ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆ∞ ３ｒＪ］．ｃｅ】Ｉ，１９９７，如 ４０５—４１３ 北８ 京太学学报（医学版） ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＫＩＮＧ ＬＩＮＩ＇ｖ￣ＺＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨ ｓＣＩＥＮＣＥｓ）ｖｄ ３４ Ｎｏ １ Ｆ ２００２ １２ Ｊｉａｎｇ Ｘ．Ｗａｎｇ Ｘ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ｐｒｏｍｏｔ￣ｃａｓｐａｓｅ－９ ａｃｔ／ｒａｔｉｏ，ｂｙ ｐａｓｅ ７ ｉｎｈｉｈｉｔｉｏｔｌ ｂｙ ＸＩＡＰ［Ｊ］Ｃｅｌｌ，２００１，１０４：７６９—７８０ ３【ＹａｇＹ．ＦａｎｎｇＳ．Ｊｅｒｋ１ ＪＰ． Ｏｂｉｑｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ＩＡＰｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｐｏｐｍｔ— ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｎｕｄｍｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ａｐａｆ【¨ Ｊ Ｂｉｏ］Ｃｈｅｍ．２０００， ２７５：３Ｉ１９９ ３１２０３ ｌ３ ＺｏｕＨ．Ｌｉ Ｙ．ＬｉｕＸ，ｅｔ ａｌ ＡｎＡＰＡＦ－【ｃ￣ｏｃｈｒｏｍｅ ｃｍｕ［ｔｉｍｅｒｌｅ ｉｃ ｓｔｉｍｕｔｉ［ｊ］，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０ｏ０．２８８：８７４ ８７７ ３２ Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ，Ｎａｋａｈａｙａｓｈｉ Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｒ Ｕｂｌｑｕｉｄｎ—ｐｒｏｔｅｉｎ ｌ ａｓｅ ａｃｔｉｖ５ｔｙ ｏ／Ｘ一［ｉｎｋｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ。ｒ。ｎｘ】ｔ ｐｒｏｔｅｅ￣ｏ— ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａ［ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ ｔａｔｈ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｐｒｏｃａｓｌｍｓｅ－９［Ｊ Ｊ Ｃｈｅｍ．【９９９．２７４：ｌ１５４９—１１５５６ １４ Ｒｅｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ．１２．ｚｕｂｍｋ Ｙ Ｃａｓｐｆ￣ｅ－９ ａｎｄ ＡＰＡＦ一１ ㈣ａｔ１ ａｃｔｉｖｅ ｎｕｄ ｄｒｇｒｄａｔｉｅｏｔｌ ｏ／ｃａｓｐａｓｅ－３ ａｎｄ￣ｌｈａｎｃｅｓ ｉｔｓ ａｎｔｉ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｅｆ／ｅｃｔ ｉｎ ｈｏｌｏ￣ｅ［Ｊ］ 目Ｄ“１９９９，１３：３１７９ ３１８４ Ｆａｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ：Ｊ］ｐｒｏｃ Ｎａｔ［Ａｃａｄ Ｓｅｉ ＵＳＡ，２００１．９８： ８６６２ ８６６７ １５ Ｋｕｌｄａ Ｋ，Ｚｈｅｎｇ ＴＳ．Ｎａ Ｓ，ｅｔ ８ Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｐｏｐｔｏｓＬａ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＣＰＰ３２－ｄｅｉｆｃｉｅｎｔｍ￣ｃｅ ＴＪ：Ｎａｔｕｒｅ．［９９６． ３８４：３６８—３７２ ３３ Ｋｒａｍｒｎｅｒ ＰＨ Ｌ７）９５ ｓ ｄｅａｄｌｙ ｍＬｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｔｍｅ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ’ Ｎａｔｕｒｅ ２０∞．４０７：７８９ ７９５ １６ Ｃｅｃｃｏｎｉ ＦＧ，．ＡＪｗ￣ｅｚ－Ｂｏｌａｄｏ Ｇ，Ｍｅｙｅｒ ＢＩ．ｅｔ ａｌ Ａ∞ｆＩ（ＣＥＤ－４ ｈｏｍｄｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅ￣ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｄ［ｄｅａｔｈ ｉｎ ｍａｍｒｎｄｉａｎ ｄｅｖｅｌｏｐ ３４ Ｒｉｅｄ］鄹，Ｒｅｎａ￣ｕｚＭ，＆ｈｗ踟 ｃ Ｒ，ｅｔ毹 ｍｃｔｕ耐ｂａ出 ／ｏｒｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ ｃａｓｐａｓｅ－３ ｂｙＸＩＡＰ￣Ｊ］Ｃｅｌ１．２０１１１，１０４：７９１ ｍｅｎｔ［Ｊ：Ｃｄ１．［９９８，９４：７２７—７３７ １７ Ｋｕｌｄａ Ｋ．Ｈａｙｄｅｒ Ｉ＇Ｆ．Ｋｕａｎ ｃＹ．ｅｔ ａｌ Ｒｅｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｙ－ ｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉ￣０ｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ Ｌａｃｋｉｎｇ ｃａｓｐａｓｅ ９ ８００ 【 ｕ。ｘ Ｂｕｄｉｈａｒｄｊｏ ｆ．Ｚｏｕ Ｈ． Ｂｉｄ．ａ １３￣１２一ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏ ｔｉｎ．ｍｅａｄ／ａｒｅｓ ｃｙｔＯＣＫｌＸ￣Ｊｅ ｃ ｒｄｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｍｉｍｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ ｒｅｓ［３ｏｆｌ￣ Ｊ］ＣＯＪＩ，１９９８．９４：３２５ ３３７ １８ Ｙｏｓｈｉｄａ Ｈ．Ｋｏｎｇ ＹＹ．Ｙｏｓｈｉｄａ Ｒ． ａｌ Ａｐａｆｌ ｒｅｑｕｉｒｅｄ／ｏｒ ｍ— ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏ／ｃｅＨ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅａｌｈ￣ｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ：Ｃｅｌｔ，１９９８ ０４： ４８ｌ一４９０ ｗｅｈ￣ｍｄｒＬａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ａｐｏｐｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｄｅｖｄｏｐｍｅｎｔ［ｊ］Ｃｅｌｔ． １９９８，９４：７３９—７５０ ３６ Ｌ】Ｈ．ＺｈｕＨ．ＸｕＣＪ，盯ａｌ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆＢＩＤ ｂｙ ｃａｓｐａ￣，８ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌａ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｃ４ｓ［Ｊ：Ｃｅｌｌ，１９９８，９４：４９１ １９ ＨⅫ ｒ Ｎ Ｄｕ Ｃ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＲＪＡ，ｅｔ ａ／Ａｄｕｌｔ Ａｐａｆ．１一ｄｅ０ ５０１ ｃｌｅｎｌ ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔ ｍａｌｅ ｉｆｏｅｍｉｔｉｔｙ［Ｊ］Ｄｅｖ Ｂｉｄ．２０（１０．２１８：２４８— ２ ３７（；ｒｏｓｓＡ．Ｙｉｎ ＸＭ．ＷａｎｇＫ，ｅｚ ａ／Ｃａｓ ｃｌｅａｒｅｄ ＢＩＤｔａｒｇｅｔｓ ｍｉｔｏｃｈｏｏｄｒｉａ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｅ￣ｏｃｈｍｍｅ ｃ ｒｄｅ＊￣ｅ，ｗｈｉｌｅ ＥｅＬ－ ＸＬ ｐｒｅｖｅｎｔｓｔｈｉｓ ｒｅ］ｅａｓｅ ｂｕｔ／３ｏｒｔＩｌｒｎｏｒｎｅｃｒｃ￣ｓｆａｃｔｏｒ－Ｒｌ／Ｆａｓ ｄｅａｃｈ ２０ Ｈｏｍｒｌｍｕｒ ，Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ，Ｌａｈｎ Ｂ，ｄ ａ／Ａｐａｆ １ ｄｅｆｉｃｅｎｃｙ ａｎｄ ｈｅｎ， ｒｌｔａｕｂｅ ｃｌｏｓｔｔｒｅ ｄｅ／ｃＣｅｓ ａ ｆｏｕｔｔｄｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］ＰｒｏｃＮａｔ［ＡｃａｄＳｃｉ ＵＳＡ．２００１．９８：９６８３—９６８７ 『Ｊ］Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ．１９９９，２７４：ｉ１５６—１１６３ ３８ ＶｕｃｉｃＤ，ＫａｉｓｅｒＷＪ．Ｍｉｌｌｅｒ ＬＫ， ａｌ Ｉｎｋｉｉｔｈｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓＬａ ｐｍ－ ｔｃｉｎｓ ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｂｌｏｃｋ ａｐｏｐｔｍｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ２ｌ Ｋ，Ｌ Ｌ Ｙ．Ｓｈｅｈｏｎ ＪＭ． ａ／Ｃ￣ｏ，ｈｒｃａｎｅ ｃ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｇａｔｌｓ，￣ ￣ａｂｒｙｏｎｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ¨Ｊ．． ＣｅＨ．２０００ １０１：３８９ ３９９ ２２ Ｈａｒａｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｔｏｒｉｉ Ｓ．Ｍａｔｓｕｚａｗａ Ｓ，ｅｔ ａｌ Ａｐｏｐｔｏｄｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃ— ［￣ｐｈｉｔａ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＨＩＤ ａｔｔｄ ＧＲＩＭ［Ｊ］Ｍｄ Ｃｄｌ Ｂｉｄ．１９９８，１８： ３３００ ３３０９ ３９ Ｗａｎｇ ＳＬ．Ｈａｗｋｉｎｓｑ．Ｙｏｏ ｓＩ，ｅｔ ａｌ ｎｅ ｄｍｍｐｈｉｉａ ｃａｓｐａｓｅｉｔｔ－ ｈｉｈｉｔｏｒ ＤＩＡＰＩ ｉｓ ｅ￣ｔｔｉｌ ｆａｏｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｗｌ ａｎｄ ｉｓ ｎｅｇａｔｉｖｅＪｙ ｍｓ－，ｆａｔｏｄ ｅｔｉｖａｄｎｇ ｆａｅｔｏｔ １ ｌＡｐａｆ【）－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｄ朗ｔｈ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｂｄ－２［Ｊ］ＪＥｘｐＭ。ｄ．２０００，１９１：１７０９—１７２０ ２３ Ｃｈａｕｔ卸Ｍ，Ｃｈａｒ２ Ｇ，Ｃｅｃｃ删Ｆ，ｅｔ ａｌ Ｉｎｔｅｒｄｉａｉｔａｌ ｃｄＩ ｄｅａｔｈ ｃａｎ ｂｙ ＨＩＤＴ］ ｃｅ】【，１９９９，９８：４５３ ４０ ＧｏｙａｌＬ．ＭｃＣａｌｌ Ｋ．Ａｐａｐｈｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｄｒ￣ｏｐｈｔｌａ ｒｅａｐｅｒ．ｈｉｄ ａｎｄ ｇｒｉｍ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌｒ，ｈｉｂｉｔｉｏｎ ０ｆ ＩＡＰ／ｕｎｃｔｉｏｎ ｏｃｇ￣ｌｒｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅｄｎｄｅｐｅｎｄｍｔ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ Ｃｕｒｔ ｄ，１９９９．９：９６７—９７０ ２４ Ｄｕ Ｃ，Ｆａｎｇ Ｍ．Ｌｉ Ｙ． ａｌ￣ＴｌａＣ．ａ ｒｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ［Ｊ］ＥＭＢＯ Ｊ，２０９０．１９：５８９～５９７ ４１ Ｓｕｓｉｎ ＳＡ，ＬｏＤｅｒ￣ｏ ＨＩ｛，Ｚａｎ啪ｕ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｅｔｅｒｌｚａ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｙｔｏｃｈｒｍ￣ｅ ｃ，ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃａ￣３３ａｓｅ ａｃｄｘｍｏｏｎ ｂｙ ｄｌｍｉｎａｔｉｇ ｎｔｍｎ ｏｆ ｔｔａＪｔｏｃｈｏｎｄｒ￣ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］Ｎａｔｕｒｅ，１９９９， ３９７ ４４ｌ一４４６ ４２ ＭＪｒ￣ｍｒＭＤ，Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉ Ｐ，Ｒａｖａｇｍｎ Ｌ，打ａ１ＮＡＤＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｌＡＰ ｉｎｈｉｂｉｔ／ｏｆｔ［Ｊ Ｊ ，２０００．１０２ ３３—４２ ａｌ Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏ／ ２５ Ｖｅｒｈａｇｅｎ ＡＭ．Ｅｋｅｒｔ ＰＣ；，Ｐａｋｕｓｃｈ Ｍ ＤＩＡＢＬＯ．ａ ｍａ￣ｍｍｌｉａｎ ｐｍｔｅｈａ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏａｉｓ ｂ ｂｉｎｄｉｇ ｎａｃｔｉｖｉｔｙ。｛ｍｉｍｅｈｏｎｄｒｌａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇｆ￣ｔｃｏＫＪ］．Ｊ Ｂｉｏｌｃｈ∞【 ．２０叭．２７６：１６３９１—１６３９８ ｔｏ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｆＡＰ ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］ｃｅＵ，２０ｏ０，ｌ０２：４３—５３ ２６ Ｃ￣ａａｉ Ｊ．Ｄｕ Ｃ，Ｗｕ ｊＷ， ａ／Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｈｉｏｅｈｅｍｌｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ４３ Ｊｏ口Ｎ．ＳｕａｑｎＳＡ．ＤａｕｇａｓＥ，ｅｔ ａ／Ｅｓｓｅｎｔｉｌａ ｒｄｅｏｆｔｈｅｍｌｔｏｃｈｏｎ— ａｐｏｐｍｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｓｍａｃ，ｑ）ｌＡＢＬＯ：Ｊ］Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６： ８５５—８６２ ｄｒｌａ］ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐｒｇｒｎａｍｒｏｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ［Ｊ ｌｔｍｅ，９２００１．４】０：５４９—５５４ 一 ２７ ＷｕＧ，Ｃｈａｉ Ｊ，ＳｕｂｅｔＴＬ．以ａｌ Ｓｔｅｕｃｔｕｒｔｈａａ自ｓ ０ｆｆＡＰ ｒｅｃｎｇａｉ— ｌｉｏｔｔｈＳｒｎａｃ／ＤＩＡＢＬＯ Ｊ ．Ｎａｔｕｒｅ．２０００，４０８：ｌ０鹪一ｌＯ１２ ４４ １ Ｌ＿ＬｕｏＸ，ＷａｎｇＸ ＥｎｄｏｎｕｃｌｅａｚｅＧ（ＥｎｄｃＧ）ｉｓ ａｎ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｄｎａｓｅ ｗｈｅｎ ｒｄｅ０￣ｅｄ ｆｒ∞ｍｉｓｏｃｈｏｎｄｎａ【Ｊ］Ｎａｔ／ｉｒｅ，２００１．４１２： ９５—９９ ２８ ＬｊｕＺ．Ｓｕｎ Ｃ．Ｏｌｅｊｎｉｃｚ．ａｋＥＴ．ｅｔ ａｌ Ｓｔｒｕｅｔｕｒｄ ｂａｓｉｓｆｏｒｂｍｄｉｎｇ ｏｆ Ｓｒ０ａｅ／ＤＩＡＢＬＯ∞ｔｈｅⅫＡＰ ＢＩＲ３ ｄｏｎ￣ｉｎ ｊ］Ｎａｔｕｒｅ．２０ｏ０． ４０８：１００４—１Ｏ０８ ４５ Ｃｏｔｅ ｊ，Ｒｕｉｚ－Ｃａｒｒｉｌｔｏ Ａ Ｐｒｉｍｅｒｓ ｆｏｒ ｒｉｔａｏｃｈｏｎｄｒｉｌａ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｅｒ，ｄｏｎｕｃｉｓａｓｅ Ｇ：Ｊ：Ｓｃｉｅｎ￣，１９９３．２６１：７６５—７６９ Ⅱ Ａ ｏｏｒｒｓｅｒｖｅｄ ＸｆＡＰ¨１ ４６ Ｃｌａｙｔｏｎ ＤＡ Ｎｕｃｌｅｍ－ｇｅｎｅｓ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔｈａｔ ｆｕｎｅｔｉｃａ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒ￣ ２９ Ｓｒｉｎｉｖａｓｕ］ａｓＭ，ＨｅｇｄｅＲ，Ｓ ｅｈＡ． ｔｅｒａｃｆｉｃｍ ｍｏｔｉｆ ｉｎ ｃａｓｐａｓｅ－９ ａｎｄ ＳｕｍｃＡ）ＩＡＢＬＯ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｚｓｉ￣ｅ ＤＮＡ Ｔ ｍ『Ｊ］Ｐｈｉｌｍ Ｔｒ￣ｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｕｍｄ．１９８７，Ｂ３１７：４７３ Ｃｏｎｓｍ．ｍ一 ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏ，ｑｓｋＪ］Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１０：１１２—１１６ ３０ Ｃ｝ｌａｉ Ｊ， ｏｍｋｉＥ．ＳｒｉｎｉｖａｓｕＬａ ＳＭ．ｅｔ ａ／Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓｄ ｃ鼬一 ４８２ ４７ ＺａｓｓｅｎｈａＬ ，ｔｉｐ，Ｈｏ／ｍａｎｎＴＪ，ＵｔｈａｙａｓｈａｎｋｅｒＲ． 方敏，等细胞嗣亡的线粒体通路 ９ ６５ Ｄａｔｌａ ＳＲ，Ｋａ∞ｖＡ，Ｈｕ Ｌ， ａｌ １４ ３—３ Ｐｍｔｅｉｒ￣ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌｌｄ一 ｃｏｏｐｅｒａｔｅｔｏｉｎａｃｔｉｖａｔｅＢ．Ｄ ｂｙ ＢＨ３ ｄｏｍａｉＡｎ ｐｈ￣－ｐｈｅａｙ／ａｔｉｎ ｏａｌ Ａ￣ｓｐａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｔｉｏｎ ｏｆ ｙｅａｓｔ ｍｕｔａｎｔ ｌａｃｋａｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｂｕｎｄｒｉｅ３ ｎｕｄｅａｓｅ￣Ｊ Ｊ Ｎｕｄｅ ｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９８８．１６ ３２８３ ３２９６ ４８ Ｅｎａｒｉ Ｍ，Ｓａｋａｈｉｒ，．Ｈ，Ｙｏ￣ｍｙｍｍ Ｈ ：Ｊ：Ｍｏｌｃｅ玎，１９９９．６：４１—５１ ６６ ＷａｎｇＨＧ，Ｐａｔｈａｎ Ｎ Ｅｔｈｅｌ［ＩＭ， ａｌ，Ｃａ２ 一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｃ￣ｉｓ ＤＮａｓｅ ｔｈａｔ ｄａｇｒｅｄｍ ＤＮＡ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｌＣＡＤ ［Ｊ］Ｎａｔｕｒｅ １９９８．３９１：４３ ５０ ４９ Ｚｈｅｎｇ Ｊ， ．ｉｕｘ．ＳｃｈｅｒｅｒＤｃ， Ｒ￣ＮｌａｎｃｅｔｏＤＮＡｆｒａｇ功曲据一 ｄｏｎ ａｎｄ ｅｈｒｏ￣ｍｉｉｎ ｃｏｎｄｅｒｍａｌｉｎｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ ｆｒａｇｍｅｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｔｄｎｅｕｒｉｎ ｄｅｐｈ￣＇ｐｂｏｒｙｉａｔｉｏｎｏｆ￣ＡＤ［ｊ：．Ｓｄｅｎｅｅ．１９９９， ２８４ ３３９—３４３ ６７ Ａｙｌｉｏｎ 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［ＪＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖ（Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉ），２００２，３４：１—１０ Ｊ 匕京大学学报（医学版）》 ２００２年第２期至２００３年第１期报道重点 ２００２年第３４卷 第２期第５期２００３年第３５卷 第１期欢迎投稿，欢迎订阗 口腔医学研究， 病理学研究 第３期儿科学研究， 骨肿瘤学研究 北医９０周年庆典专辑，第６期专业提供学术期刊、学位论文下载、外文文献检索下载服务 购买地址: http://wxfw.taobao.com★资源介绍★【中文资源】
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