原料药生产中关于异物的风险控制

原料药生产中关于异物的风险控制

作者：赵志远 周平 李秀媛

来源：《中国化工贸易·上旬刊》2016年第11期

摘 要：近几年随着药事法规的不断完善，人们对药品质量提出了越来越高的要求，如何生产出安全、有效、均一的符合药典标准的药品一直是制药人热议的话题。本文着重对原料药生产过程异物的控制进行讨论，希望能给制药同仁能有一些借鉴。 关键词：清洁；相容性；完整性；HACCP；异物

我们日常检测产品异物的方法有三种：平板法采用放大镜观察出有色异物；溶液法通过溶解分别在黑和白背景下观察异物；薄膜过滤法在减压的情况下用微孔滤膜过滤，目视滤膜的颜色、外来物质。通过上述方法观测出的非产品物质（黑点、黑膜、色点、色毛）均为异物，严重影响药品的安全性。本文着重从人员、设备两个方面进行阐述异物的控制。 1 人员

人员行为的随意性带入异物的几率高，给调查和预防带来很大困难。目前通用作法就不是不断强化培训，例如定期岗位规程培训、微生物知识培训、着装培训，通过这些培训逐渐固化员工的行为习惯。原料药生产企业往往将重点放在洁净区的管理上，而GMP精髓药品生产过程是最大程度降低污染，所以非洁净区人员同样需要培训。

员工在操作过程中都是穿戴相应的劳保用品和工作服，所以防止人体携带异物进入药品重点应当放在这些防护用品上。在生产暴露环节操作的员工其工作服上衣尽量不要设置衣兜和纽扣，如果不可必避免应当设置相应检查记录及时发现笔、纽扣脱落至料液；工作岗位上不得佩戴任何首饰；帽子应能将头发罩住，女士应采用网帽盘头；手套应采用乳胶手套，如采用线、呢绒等材质应定期检查破损情况；洁净区使用的服装颜色应尽量有别于产品颜色，例如产品为白色采用淡蓝色洁净服，产品为黄色采用白色；穿戴洁净服后应采用除尘滚刷去除纤维毛，并定期观察毛毛数量指导更换洁净服；洁净区暴露区域的操作前应当使用除尘滚刷清理袖口、胸部等上身部门。 2 设备

设备是生产药品的工具，其材质、性能直接影响产品的质量。首先设备本身的材质应当不与接触物料本身发生反应，例如含有氯离子的物料不能使用不锈钢材质。管路焊接应特别注意内焊口的处理，通常我们洁净区卫生级管路要求采用全自动或手工氩弧焊，同时需要进行内窥镜检测和酸洗钝化处理，但是前部管路同样也应当处理平整，因为生产过程中不间断物料冲刷会将凸起的焊渣冲掉引入到物料造成风险。

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药品生产过程用到大量密封垫，通常的材质为SIL硅橡胶密封圈、FLS氟硅橡胶密封圈、EPDM三元乙丙橡胶密封圈、IIR丁基橡胶密封圈、PU聚氨脂橡胶密封圈、全氟醚橡胶密封圈，采用这些密封圈时大家往往依靠经验或厂家说明进行使用，这些物质往往会与物料发生相容性或迁移，所以采用这些密封圈时应当充分考察其与物料相适用性并应有食品级相关证明，尤其是用在混合溶媒系统密封圈选择应当做好充分研究。应特别注意频繁开启固体物料阀门的密封例如蝶阀，由于在关闭过程中造成料粉和四氟密封摩擦造成四氟垫掉落白色颗粒，如果有条件采用线密封阀。结晶罐传动轴密封采用机械密封，应在设备内、外安装两道挡油伞，同时设备人孔盖安装折叠密封盖板解决渗漏污染的问题。

设备管路的有效清洗是保证产品质量的前提，采用喷淋球清洗的设备应当充分通过核黄素覆盖率试验找到清洗盲点，例如进料口、管口、排气开口、搅拌轴密封处等，通过喷淋和擦拭确保清洁效果，降低由于物料残留发生降解引入异物的风险。

随着密闭高效的粉体物料输送技术进步，越来越多的原料药厂家在洁净区内实现粉体物料的真空输送或正压输送，但是在采用此技术的同时大大增加了物料与管路摩擦，洁净区管路一般都采用SUS304（含碳量0.08%、含镍量9%）材质或SUS316L（含碳量0.03%、含镍量14%）超低碳不锈钢或TA2（金属钛）材料，物料遇有升温、高速磨擦后易形成微小的被磁化了的金属颗粒，这些金属颗粒在不经意间进入物料中，这些微量金属屑单凭包装线上的金属探测仪是无法控制的，所以建议在物料接近包装前安装磁力棒进行吸附，并定期清洗观测吸附物质，一般情况磁力不得低于800高斯。

过滤器是目前应用最广泛的去除可见异物的设施，一般采用不锈钢滤筒加上折叠滤芯或烧结网铝棒，无菌产品要求至少采用0.22微米的滤芯，非无菌一般采用10微米到0.45微米不等。一般非无菌产品滤芯不进行完整性测试，所以安装滤芯必须有详细sop并定期查验密封圈，有条件的厂家进行抽测应当是更好选择。生产过程中我们往往用到工艺气体如氮气、压缩空气，这些气体必须安装滤芯进行除油除水，一定在厂家说明书的指导下进行定期检测滤器完好性，不能完全依赖厂家指导使用周期，因为每个产品使用环境不同均会有很大差异。 3 结束语

除了上述注意事项，一般在物料暴露区（投料口、取样口、对接口等）四周安装不脱落异物防护如不锈钢遮板、PVC遮板等。质量技术人员还应当定期采用HACCP方法进行系统分析查找风险点和应对的措施。进入洁净区所有物品（如纸张、笔、螺丝、维修工具、标签、取样器等）都应当有记录并清点。非洁净区窗户应当安装纱窗防虫害，排风设施应安装阻尼网和百叶窗。这些也都是很好控制异物的方法。 参考文献：

[1]郑军，郑金旺.除菌过滤器完整性检测与风险评估[J].化工与医药工程，2011（4）：30-33.

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作者简介：

赵志远（1978- ），男，吉林吉林市人，工程师，从事原料药生产、工艺质量管理工作。