民蕾科技２０１３年第５期科技论坛抗菌肽的应用研究分析赵业辉丁小玲（哈药集团三精制药股份有限公司，黑龙江哈尔滨１５００００）摘要：大量的ｐ一内酰胺类抗生素，对保护人类健康作出了巨大贡献。随着上述“传统抗生素”的广泛使用，不断产生出诸多如Ｂ一内酰胺类抗生素的过敏反应以及长期使用导致抗药菌株的产生。随之发现，某些阳离子型多肽具有广谱的抗茵活性，同时具有“传统抗生素”无法比拟的优越性成为新一代抗茵剂。现就其发展过程进行分析叙述。关键词：抗茵肽；制药工业；分类；机理；作用；发展抗菌肽（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓ）是具有抗菌活性短肽的总称。１９７５年瑞典家Ｇ．Ｂｏｍａｎ等人等从惜古比天蚕（Ｈｙａｔｏｐｈｏｒａｃｅｃｒｏｐｉａ）蛹中诱导分离得到一种杀菌肽，并将其命名为ｃｅｃｒｏｐｉｎ。此后，许多抗主要是使癌细胞膜上形成孑Ｌ洞，物外泄，线粒体出现空泡化，嵴脱落。核膜界限模糊不清，有的核膜破损，核染色体ＤＮＡ断裂，并抑制染色体ＤＮＡ的合成，细胞骨架也受到一定程度的损伤。通过对荷瘤小鼠菌肽相继被分离、纯化。—些抗菌肽的氨基酸一级结构和基因序列得到确定。２０世纪８０年代，有关抗菌肽的研究主要集中在大型的昆虫。９０年代以来，在继续对大型经济昆虫进行研究的同时，又扩展到一些小型昆虫和其它无脊摊吸脊椎动物，抗菌肽已成为免疫学和分子生物学研究的热点。１抗菌肽的分类迄今为止从不同生物体内诱导的抗菌肽已不下２００种，仅从昆虫体内分离获得的就多达１７０余种。根据抗菌肽的结构，可将其分为５类：１．１单链无半胱氨酸（Ｃｙｓ）的抗菌肽，或由无规则卷曲连接的两段ａ一螺旋组成的肽。该类包括天蚕素Ｃｅｃｍｐｉｎｓ，Ｍａｇａｉｎｉｎｓ等。１－２富含某些氨基酸残基但不含Ｃｙｓ的抗菌肽。如富含脯氨酸（Ｐｒｏ）或甘氨酸（Ｇｌｙ）残基的抗菌肽。如从猪肠内分离的抗菌肽ＰＲ３９中Ｐｒｏ含量占４９％。鞘翅肽Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒｉｃｉｎ和半翅肽Ｈｅｍｉｐｔｅｒｉｃｉｎ的全序中富含Ｇｌｙ。１．３含—个二硫键的抗菌肽，该二硫键的位置通常在肽链Ｃ端。如爪蟾皮肤细胞中产生的Ｂｒｅｖｉｎｉｎｓ。１４有两个或两个以上二硫键，具有１３折叠结构的抗菌肽。如绿蝇防御素（Ｐｈｏｒｍｉｎｄｅｆｅｎｓｉｎ），分子内有６个Ｃｙｓ形成３个分子内二硫键，肽链Ｃ末段是带有拟１３转角的反向平行的Ｂ片层。实验证明，分子中的二硫键在其抗菌作用中至关重要。１５由其他已知功能较大的多肽衍生而来的具有抗菌活力的肽。２抗菌肽的作用及机理２．１抗菌肽的抗菌作用及其机理。抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿孔而形成离子孔道，造成细菌细胞膜结构破坏，引起胞内水溶性物质大量渗出，而最终导致细菌死亡。抗菌肽分子首先结合在质膜上，接着其分子中的疏水段和两亲性Ⅸ一螺旋也插入到质膜中，最终通过膜内分子间的相互位移，抗菌肽分子聚集形成离子陛通道，使细菌失去了膜势而死亡。２．２抗菌肽的抗病毒作用及其机理。发现烟芽夜蛾幼虾的血淋巴对６种ＤＮＡ、ＲＮＡ病毒有明显的抑制作用，使病毒感染力迅速降低，而且这种抗病毒活性具有广谱性。Ｍａｒｉａｍ试验表明来源于爪蟾的抗菌肽Ｍａｇａｉｎｉｎｓ及其它Ｍａｇａｉｎｉｎｓ类抗菌肽具有抗疱疹病毒一ＨＳＶ的作用，还发现人的嗜中性粒细胞防御素（ＨＮＰ－１）对一种疱疹病毒有抑制作用。此外，蜂毒素和天蚕素也可以在亚毒性浓度下抑制艾滋病毒ＨＩＶ一１的基因表达，从而抑制减少ＨＩＶ一１的增殖。这表明抗菌肽对于当今＾类的顽症——艾滋病也有抑制作用。２－３抗菌肽的抗寄生虫作用及其机理。抗菌肽可以有效地杀灭产生人类及动物寄生虫病的寄生虫，如疟疾、Ｃｈａｇａｓ氏病、莱什曼病等。发现一种合成的天蚕素一蜂毒素杂合体对莱什曼原鞭毛虫有损伤作用，起作用的靶目标是细胞质膜，它可以快速降低Ｈ—ＯＨ＋的通透性，破坏膜电势，质膜形态也受到损坏。Ｓｈａｈａｂｕｄｄｉｎ研究发现昆虫抗菌肽对感染蚊子的疟原虫发育的不同时期有不同的作用，主要对疟原虫的卵囊期和子孢子期造成明显的损伤。２．４抗茵肽对肿瘤细胞作用及其机理。国内外已对抗菌肽杀伤肿瘤细胞的作甩进行了广泛研究，发现抗菌肽对体外培养的癌细胞的作用万方数据８０肉瘤和Ｕ１４宫颈癌的抑瘤率亦达３０ｎ／一５０％。抗菌肽还可以调动抗菌肽的天然产量低，合成或从机体中提取步骤复杂、产率低、结语：抗菌肽是生物体对外界病原物质侵染而产生的一系列免的研究证明，抗菌肽能显著抑制ＥＣＡ腹水瘤荷瘤小鼠腹水的积累；对Ｓ１机体的免疫机能，从体液免疫方面来抵抗癌瘤的入侵。３抗菌肽的前景价格相当昂贵，利用基因工程技术生产抗菌肽具有重要意义。抗菌肽所携带的碱性氨基酸使其对蛋白酶非常敏感，必须采用融合表达策略以抵消其碱性并降低其对宿主细胞的毒性。大部分植物抗菌肽是从植物种子中分离获得的，它们可以保护植物组织和种子不受真菌病原菌的侵害，但是植物抗菌肽对大部分细菌无抑制活性。因此，依靠基因工程的用其它真核生物的抗菌肽基因来转化农作物，培育抗病新品种是当前国内外的—个热点。动物抗菌肽和干扰素、补体一｛羊是机体非特异性天然防御系统的重要组成部分。机体受损伤或病原微生物入侵时，能迅速产生抗菌肽来杀伤入侵者，它对正常真核细胞几乎没有作用。另外，因为抗菌肽的合成速度非常快（假定核糖体匕肽键合成速率不变，抗菌肽的产生比ＩｇＭ要快１００多倍），而且小肽的扩散比大的蛋白质和免疫细胞更加迅速，作用更显灵活，所以Ｂｏｍａｎ曾指出，抗菌肽是机体的一种理想的—线防御物。与普通抗生素相比，抗菌肽的“抗菌谱”更广，除了抗细菌外，有的抗菌肽还能作用于真菌、原虫、有包膜的病毒及癌细胞（对癌细胞的选择性作用可能与其细胞骨架的改变有关），同时能力Ⅱ速免疫和伤口愈合过程。这预示抗菌肽在及预防癌症和抗病毒、抗感染等方面具有良好的应用前景。４研究展望及存在４．１药用前景。随着传统抗生素的广泛及长期的应用，许多病源菌对它们产生了耐药性，而具有广谱抗菌且有独特的抗菌机制的抗菌肽显然在这方面的应用研究中具明显优势。随着对抗菌肽结构与活性的关系、抗菌肽作用机制及其基因表达调控机制认识的不断深化，设计一种高效的、有利于人类健康的抗菌肽作抗生素替代品是完全可行的。４．２转基因研究及应用。仔猪腹泻、奶牛乳房炎及各种病毒性疾病如猪瘟、鸡新城疫等一直是棘手的疾病，不利于畜牧业的。借鉴已成功的昆虫抗菌肽转基因工程，如转基因蚊子、转基因马铃薯、转基因水稻等，把特异的抗菌肽基因转入畜禽特定细胞让其表达，从而产生抗病新品种，不失为一条发展畜牧生产的新思路，前景深远。４．３抗菌肽基因表达调控及抗菌肽添加剂研究。研究表明，抗生素添加剂的使用严重破坏了动物肠道的微生物平衡，并易在动物体内残留，严重了畜产品的品质和人类的健康。用基因工程方法生产环保型抗菌肽添加剂，或者，通过日粮因素调控抗菌肽基因的表达而达到畜产品无抗素化值得进一步研究。疫应答反应产物，它的出现为人们寻找理想的抗茵药物提供新的领域，尤其是当今许多抗生素产生了耐药陛，因此抗菌肽具有巨大的潜力。基因工程技术的，极大的促进了抗菌肽的和开发，通过抗菌肽基因的克隆与表达而大量生产成为可能。虽然抗菌肽还不能直接应用于养殖业，但抗菌肽独特的作用机理不易产生耐药性的特性将吸引科研工作的不断深入，可以相信抗菌肽将在动物养殖和提高畜产品品质方面发挥重要作用。抗菌肽的应用研究分析
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赵业辉， 丁小玲
哈药集团三精制药股份有限公司,黑龙江哈尔滨,150000民营科技
Non-State Running Science & Technology Enterprises2013(5)
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