医学研究杂志２０１０年７月 第３９卷第７期 ・医学蓟沿・ 胰高血糖素样肽一１及其类似物的结构改造研究进展 孙灵芝 阮学平 阿丽塔 近年来，胰高血糖素样肽一１（ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１，ＧＬＰ一１）以其独特的作用机制成为２型 糖尿病治疗领域的研究热点。ＧＬＰ一１是一种重要的 肠促胰岛素，由３０个氨基酸组成，能通过多种机制降 低血糖。虽然ＧＬＰ一１具有传统降糖药物无可比拟 的优势，但是其在体内可迅速被二肽基肽酶一Ⅳ （ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ—ＩＶ，ＤＰＰ—ＩＶ）降解而失去生物 活性，半衰期不足２ｍｉｎ，从而限制其在临床上的应 用。因此，如何延长ＧＬＰ一１的血浆半衰期，同时保 持或增强其生物活性成为各国制药公司和科研人员 的研究目标。 Ｅｘｅｎｄｉｎ一４是从钝尾毒蜥的毒液中分离出来的 ＧＬＰ一１天然类似物，其氨基酸序列与哺乳动物的 ＧＬＰ一１具有较高的同源性，且具有与ＧＬＰ一１完全 相同降血糖的功能。Ｅｘｅｎｄｉｎ一４的Ｃ端多出９个氨 基酸，不易被肽链内切酶降解；Ｎ端第２个氨基酸为 甘氨酸，也不会被ＤＰＰ—ＩＶ降解，血浆半衰期为 ９．５７ｈ。研究者在Ｅｘｅｎｄｉｎ一４的基础上进行了各种 结构改造及对肽链的修饰，以提高产量、增加稳定性 和生物活性以及便于制剂等。 本文通过调研国内外的相关文献，对ＧＬＰ一１及 其天然类似物Ｅｘｅｎｄｉｎ一４结构改造方面的研究进行 了较为全面的综述，以期为从事相关研究的制药企业 和科研人员提供参考。 一、ＧＬＰ一１的结构改造研究 目前国内外研究者主要从两方面着手进行ＧＬＰ 一１及其类似物的结构改造研究：一是对抗ＤＰＰ—ＩＶ 的水解，主要办法是对ＧＬＰ一１的Ｎ端易被水解的位 置进行氨基酸替换或修饰；另一方面是延缓ＧＬＰ一１ 的肾脏消除速率，以此为出发点进行的结构改造有脂 肪酸修饰、聚乙二醇修饰、与大分子蛋白结合等。 １．ＧＬＰ一１的Ｎ端结构修饰：ＤＰＰ一１Ｖ可特异性 识别ＧＬＰ一１ Ｎ端的Ａｌａ 残基，并切除其Ｎ端的二肽 作者单位：１０００２０北京，中国医学科学院／北京协和医学院医学 信息研究所 生成没有生物活性的酶解产物，因此对ＧＬＰ一１的Ｎ 端进行结构修饰，可对抗ＤＰＰ—ＩＶ的水解作用。 Ｇｒｅｅｎ等 对ＧＬＰ一１的Ｎ端进行修饰所得到的衍生 物中，Ｎ一焦谷氨酰一ＧＬＰ一１降血糖作用最强，且不 易被ＤＰＰ—ＩＶ降解；（Ｖａｌ ）ＧＬＰ一１也抵抗ＤＰＰ—ＩＶ 的降解，具有较长的半衰期，且生物活性比内源性 ＧＬＰ一１高。Ｓａｒｒａｕｓｔｅ等 将ＧＬＰ一１的Ｌ—Ａｌａ 用 Ｄ—Ａｌａ 替代，并去掉３６位精氨酸后得到￥２３５２１，其 生物活性较ＧＬＰ一１有所增强，且具有较长半衰期。 ２．脂肪酸修饰ＧＬＰ一１：用脂肪酸修饰ＧＬＰ一１ 后，可促进其与血浆蛋白（如清蛋白）结合，延缓肾小 球对ＧＬＰ一１的滤过作用，从而延长血浆半衰期。 Ｃｈｏｕ等 将ＧＬＰ一１的Ｌｙｓ 和Ｈｉｓ 分别替代为 Ａｒｇ 。和ｄｅｓ—Ｈｉｓ ，且将Ｌｙｓ”与辛酸酰化后得到 ＬＹ３１５９０２，其具有与ＧＬＰ一１相似的生物活性，半衰 期为３～６ｈ。将ＧＬＰ一１的Ｌｙｓ”替换成Ａｒｇ”，并在 Ｌｙｓ 残基上连接１６碳酰基链得到Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，从而在 保留ＧＬＰ一１活性的同时克服了其易降解的缺点。 Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ的半衰期为１１～１５ｈ，仅需每日口服一次 就能起到良好的降糖作用。 ３．聚乙二醇修饰ＧＬＰ一１：聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）修饰又称分子的ＰＥＧ化，ＧＬＰ一１经ＰＥＧ 化后相对分子质量增大，肾小球滤过作用减慢，血浆 半衰期延长。ＧＬＰ一１分子中有３个位点可进行ＰＥＧ 修饰：Ｈｉｓ 、Ｌｙｓ 和Ｌｙｓ 。Ｌｅｅ等 对这３个位点 ＰＥＧ化的最佳反应条件进行了研究，并证实ＧＬＰ一１ 的ＰＥＧ修饰物都具有较长的半衰期，且保持了良好 的生物活性。Ｙｏｕｎ 等发现Ｌｙｓ”一ＰＥＧ—ＧＬＰ一１ 具有促进胰岛素分泌、维持血糖浓度、抗蛋白水解酶 等作用，有潜力成为２型糖尿病治疗药物。Ｃｈａｅ 等 研究者用ｂｉｏｔｉｎ（生物素）以及ｂｉｏｔｉｎ—ＰＥＧ修饰 ＧＬＰ一１的Ｌｙｓ 和Ｌｙｓ”，得到的修饰物具有良好的生 物活性。国内也有ＰＥＧ化ＧＬＰ一１的研究，迟玉石 等 将ＧＬＰ一１易被酶水解的位置Ａｌａ 和Ａｌａ 。分别 用Ｇｌｙ和Ｃｙｓ替代，然后将Ｃｙｓ 的硫醇基ＰＥＧ化，得 到的产物具有较长的半衰期和良好的降血糖作用。 ・１ ７・ ・医学蓟沼・ 糖的耐受性并控制血糖，同时保留胰岛Ｂ细胞的功 能。 ４．与大分子蛋白结合：通过化学或生物合成的方 法使ＧＬＰ一１与大分子蛋白（如人清蛋白等）结合，可 延长其在体内滞留的时间，从而延长半衰期。ＣＪＣ一 １１３１是Ａｌａ 替换成Ｄ—Ａｌａ ，且Ｇｌｙ 被Ｌｙｓ”残基取 代的ＧＬＰ一１类似物。Ｋｉｍ等 在动物皮下注射ＣＪＣ 一４．ＰＥＧ和（或）ＦＭＳ修饰Ｅｘｅｎｄｉｎ一４：Ａｍｙｌｉｎ公 司的研究者将一个或多个ＰＥＧ聚合物与Ｅｘ一４赖氨 酸上的ｅ一氨基相连，以降低免疫原性，抵抗蛋白酶 水解，增加生物利用度，降低毒性并提高稳定性。 Ｓｈｅｃｈｔｅｒ等 将３个ＦＭＳ（２一ｓｕｌｆｏ一９一ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅ— １１３１后，其Ｃ端的赖氨酸残基与体内清蛋白共价 结合，产生一种药物亲和复合物。该复合物既保留了 ＧＬＰ一１的活性，又能拮抗ＤＰＰ—ＩＶ的降解作用，其半 ｔｈｏｘｙ—ｃａｒｂｏｎｙ）与Ｅｘ一４的３个功能氨基进行共价 衰期约为１０天。Ａｌｂｕｇｏｎ是人ＧＬＰ一１／清蛋白重组 蛋白，半衰期为几个小时至几天，表现出较强的ＧＬＰ 一１受体激动活性。ＧＬＰ一１一Ｔｆ是ＧＬＰ一１与转铁 蛋白融合的复合物，由Ｂｉｏｒｅｘｉｓ生物制药公司开发， 其半衰期长达７天［９ ３。ＧＬＰ一１／ＩｇＧ—Ｆｃ是ＧＬＰ一１ 与ＩｇＧ重链结合蛋白（ＩｇＧ—Ｆｃ）结合后形成的大分子 复合物，其具有较长的半衰期，而且能增加体内的胰 岛素和ＧＬＰ一１水平，并增加胰岛Ｂ细胞数量 。 二、Ｅｘｅｎｄｉｎ一４的结构改造研究 １．Ｅｘｅｎｄｉｎ一４的化学合成类似物Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ：Ｅｘ— ｅｎａｔｉｄｅ（商品名为Ｂｙｅｔｔａ）是首个化学全合成的肠促 胰岛素类似物，也是第１个经美国ＦＤＡ批准的ＧＬＰ 一１类似物药物，用于对二甲双胍、磺酰脲类无效的２ 型糖尿病的辅助治疗。 Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ体内半衰期比ＧＬＰ一１更长，但仍然需 要每日皮下注射１次才能有效控制血糖，与传统降血 糖药物的给药频率相当。为此几大制药公司共同开 发出聚合物微球包裹的Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ长效制剂——Ｅｘ— ｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ，可每周注射１次，全天持续控制２型糖 尿病患者血糖并能降低体重 。 ２．截短型Ｅｘｅｎｄｉｎ一４：缩短Ｅｘｅｎｄｉｎ一４（Ｅｘ一４） 碳端肽链长度可使其保持降血糖活性，并易于满足化 学合成和基因工程方法生产的要求，提高产量、降低 成本。在德国曼海姆灵格公司申请的专利中，报道了 一系列截短型的Ｅｘ一４多肽片段，包括Ｅｘ一４（１— ３０）的氨基酸序列¨ 。 ３．替换或添加氨基酸：为了降低给药频率，研究 者将Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ的Ｍｅｔ“替换为Ｌｅｕ“得到ＡＣ３１７４，其 合理的结构设计消除了Ｍｅｔ 被氧化的可能，从而提 高了自身的稳定性。Ｈａｒｇｒｏｖｅ等” 的研究表明 ＡＣ３１７４具有与Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ和ＧＬＰ～１相似的体内生物 活性和血糖调节活性，且在人体血浆中表现出较高的 稳定性。在Ｅｘ一４的Ｎ端和Ｃ端分别添加组氨酸和 赖氨酸残基可得到ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０，该化合物可导致 剂量依赖性的空腹血糖降低，同时能有效地改善葡萄 ．１ Ｒ． 结合，生成一种无治疗活性但可抵抗蛋白酶降解作用 的前药化合物——ＦＭｓ ／Ｅｘ一４。体内研究表明，在 单剂量单次注射该化合物的小鼠体内，Ｅｘ一４半衰期 明显延长。ＰＥＧ／Ｅｘ一４的半衰期是同等剂量Ｅｘ一４ 的７～８倍，但由于空间位阻效应遏制了蛋白酶对 ＰＥＧ／Ｅｘ一４多肽的降解，其活性大大降低。为此， Ｔｓｕｂｅｒｙ等 对ＰＥＧ／Ｅｘ一４进行改造并得到ＰＥＧ／ ＦＭＳ／Ｅｘ一４，该产物能保持长效而稳定地降低血糖 （半衰期约为３０ｈ），与同等剂量的Ｅｘ一４相比，其活 性提高了７～８倍。 ５．与大分子蛋白结合的Ｅｘ一４：Ｅｘ一４／ＩｇＧ—Ｆｃ 是Ｅｘ一４与ＩｇＧ重链结合蛋白（ＩｇＧ—Ｆｃ）结合后形成 的大分子复合物，能增加体内的胰岛素和ＧＬＰ一１水 平，并大大增加胰岛Ｂ细胞数量，同时半衰期延长。 ＣＪＣ１１３４是Ｅｘ一４与重组人体白蛋白的共价结合物， 由ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ公司开发 １６ ３。ＣＪＣ１１３４具有良好的耐 受性和降血糖活性，且溶解度大、半衰期较长，可每周 皮下注射给药１次。 三、结构信息暂未公布的ＧＬＰ一１类似物 还有一些ＧＬＰ一１类似物处于临床前或已进入 临床试验阶段，出于商业保密或其他原因，研究者尚 未公布其具体的结构信息。ＬＹ５４８８０６由礼来开发， 其抗ＤＰＰ一Ⅳ水解能力是ＧＬＰ一１的２５倍，生物活 性与ＧＬＰ一１相当。ＢＩＭ５１０７７最初由法国Ｉｓｐｅｎ公 司开发，后被罗氏公司购买。ＢＩＭ５１０７７的半衰期长， 可～周注射１次，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。 ＪＣ００３是合成的ＧＬＰ一１类似物，通过保护试验性糖 尿病大鼠胰岛细胞免受链脲佐菌素的伤害和增加胰 岛Ｂ细胞数量来增加胰岛素的表达和分泌，从而降 低血糖浓度 。 虽然目前对ＧＬＰ一１及其类似物的结构改造研 究已取得可喜的成果，但也要看到不足之处：如多数 药物仍存在不良反应，最常见的是胃肠道反应，即恶 心、呕吐；Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ还可能导致部分患者出现急性胰 腺炎。另外，目前的ＧＬＰ一１类似物药物（如Ｅｘｅｎａｔｉ． 医学研究杂志２０１０年７月 第３９卷第７期 ｄｅ和Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）的给药频率为每日１次，与传统降 糖药物给药频率相当，且多为皮下注射。因此在今后 对ＧＬＰ一１进行结构改造研究时，除延长其作用时间 并改善生物活性以外，还应考虑降低不良反应以及适 合口服等方面。 参考文献 １ Ｇｒｅｅｎ ＢＤ，Ｍｏｏｎｅｙ ＭＨ，Ｇａｕｈ ＶＡ，ｅｔ ａ１．Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｈｉｓ７一ｍｏｄｉｉｆ． 医学前沿・ ８ Ｔｉｅｓｓｅｎ ＲＧ，Ｃａｓｔａｉｇｎｅ ＪＰ，Ｄｒｅｙｆｕｓ ＪＦ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｌｏｎｇ—ａｃｔｉｎｇ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１ ａｎａｌｏｇ， ＣＪＣ一１ １３１，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ— ｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００８，４６（９）：４４３—４５２ ９ Ｇｒｅｅｎ ＢＤ，Ｆｌａｔｔ ＰＲ．Ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ ｄｉａ－ ｂｅｔｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００７， ２１（４）：４９７—５１６ Ｓｏｈａｎｉ Ｎ，Ｋｕｍａｒ Ｍ，Ｇｌｉｎｋａ Ｙ，ｅｔ ａｌ Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＬＰ—ｌ／ ｌ ｍａｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｌｇＧ—Ｆｃ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂｅｔａ ｃｅｌｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１（７—３６）ａｍｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｓ ｄｉｐｅｐｔｉ— ｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ—・ｓｔａｂｌｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉｃ ａｃ－ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］． Ｇｅｎｅ Ｔｈｅ，２００７，１４（１２）：９８１ 一ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００４，１８Ｏ（３）：３７９—３８８ ２ Ｓａｒｒａｕｓｔｅ ＭＣ，Ｃｈａｖａｎｉｅｕ Ａ，Ｇｒａｓｓｙ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ １１ ９８８ Ｋｉｍ Ｄ，ＭａｅＣｏｎｅｌｌ Ｌ，Ｚｈｕａｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｎｃｅ—ｗｅｅｋｌｙ ｄｏ－ ｓｉｎｇ ｏｆ ａ ｌｏｎｇ——ａｃｔｉｎｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎ・・ ｏｆｔｈｅ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＧＬＰ一１一［７—３７］一ＮＨ２ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅａｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，３９ （６）：４７３—４８０ ３ Ｃｈｏｕ ＪＺ，Ｐｌａｃｅ ＧＤ，Ｗａｔｅｒｓ ＤＧ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ＬＹ３１５９０２，ａｌｌ ａｎａｌｏｇ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ａｎｄ ｔｕｌｒ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００７，３０（６）：１４８７—１４９３ Ｅ・霍夫曼，Ｒ・戈克，Ｂ—Ｊ戈克．Ｅｘｅｎｄｉｎ类似物，其制备方法及 含有它们的药物制剂：中国，１２２７５６７［Ｐ］．１９９９—０９—０１ Ｈａｒｇｒｏｖｅ ＤＭ，Ｋｅｎｄａｌｌ ＥＳ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃａｎｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９７，８６：７６８—７７３ ＡＣ３１７４， ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ｏｆ ｅｘｅｎｄｉｎ一４［Ｊ］．Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ，２００７，１４１ （１／３）：１１３—１１９ １４ ４ Ｌｅｅ Ｓ，Ｙｏｕｎ ＹＳ，Ｌｅｅ ＳＨ，ｅｔ ａ１．ＰＥＧｙｌａｔｅｄ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一 １ ｄｉｓｐｌａｙｓ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ 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ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍｕｆｉｎｅ ｅｎｅｒｇｙ １ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００８， ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，１３４（４）：１１３７ 一１９（１）：３３４—３４１ ７ Ｃｈｉ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｈｕａｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ—ａｓｓｉｓｔｅｄ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ— ｌ１４７ 于婷，赵海军，张桂英，等．胰高血糖素样肽一１类似物（ＪＣＯ０３）对 糖尿病大鼠血糖及胰岛功能的影响［Ｊ］．西安交通大学学报（医学 版），２００７，２８（０６）：６５１—６５４，６７１ （收稿：２００９—１２—２８） ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１（７—３６）ａｍｉｄｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６ （１６）：７６０７—７６ｌ４ （修回：２０１０—０３—１９） （接第１２０页） ２１ Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｊｏｎｅｓ Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ—ＤｅＬｅｏｎ ＰＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＩＦ ｉｎ ｓｐｅｒｍ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２００４，１０（８）： ６０５—６１１ ２６ Ｆｒｅｎｅｔｔｅ Ｇ，Ｌｅｇａｒｅ Ｃ，Ｓａｅｚ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒａｔ ＳＰＡＭ１ ｆ ２Ｂ１ ｏｒ ＰＨ一２Ｏ）ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｌｕ－ ｍｉｃｒｉｎｅ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ，２００４，２２（８）：６５３—６６１ ２２ Ｍａｒｅｎｇｏ ＳＲ．Ｍａｔｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｐｅｒｍ：ｕｎｉｑｕｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｅｒｍ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ａｎｉａ ａｅｐｒｏｄ Ｓｃｉ，ｔ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ ａｎｄ ｓｅｍｅｎ．Ｍｏｌ Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２００５， １１（８）：５７５—５８２ ｔｅ Ｇ，Ｔｈａｂｅｔ Ｍ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｒ．Ｐｏｌｙｏｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｉｄｙ－ ２７ Ｆｒｅｎｅｔ２００８，１０５（１—２）：５２—６３ ２３ Ｍａｒｔｉｎ—－Ｄｅｉｃｏｎ ＰＡ．Ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌ ＳＰＡＭ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｓｐｅｒｍ ｍｉｓ ａｎｄ ｓｅｍｅｎ．Ｊ Ａｎｄｒｏｌ，２００６，２７（２）：２３３—２３９ ２８ Ｏａｔｅｓ ＰＪ Ｐｏｌｙｏｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００２，５０：３２５—３９２ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００６，２５０（１～２）：１１４—１２１ ２４ Ｊｅｆｆｅｒｙ ＣＪ．Ｍｏｏｎｌｉｇｈｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｏｌｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｎｅｗ ｔｒｉｃｋｓ． ｔｅ Ｇ，Ｌｅｓｓａｒｄ Ｃ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｒ．Ｐｏｌｙｏｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｌｏｎｇ ｔｈｅ ｂｏｖｉｎｅ ２９ ＦｒｅｎｅｔＴｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ，２００３，１９（８）：４１５—４１７ ２５ Ｅｉｃｋｈｏｆｆ Ｒ，Ｂａｌｄａｕｆ Ｃ，Ｋｏｙｒｏ ＨＷ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ．Ｍｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｄｅｖ，２００４，６９（４）：４４８—４５６ （收稿：２０１０—０１—１５） ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ（ＭＩＦ）ｏｎ ｔｈｅ ｚｉｎｃ ｃｏｎｔｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｄｏｘ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｂｏｕｎｄ ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｒａｔ ｓｐｅｒｍ：ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａ ｎｅｗ （修回：２０１０—０４—１１）