[doc]骨髓移植患者感染的防治

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苏州医学院附属第一医院血液科傅晋翔综述林宝爵夏学鸣审校 …………………～……………

赫要事义主要卉鲴骨髓移艄中时常见感染l及其病愿菌,并就感染的预防措施作一简介. …………… 美薯饲

BMTtboneTnarrowtransplantatloa骨髓移植 CMV,cytomegalovirUS巨细胞病毒

GVHD,graft—versus—hostdisease移植物抗宿主病 骨髓移植(BMT)患者在预处理中接受了 大剂量的化疗和/或放疗,在同种异基因骨髓 移植(allo—BMT)后,为预防及治疗移植物抗 宿主病(GVHD),又继续给予免疫抑制剂,致 使其防御屏障遭到破坏,造血及免疫功能极度 低下,故极易发生感染.感染一旦出现,常迅

速恶化而不易控制.影响BMT近期疗效的主要 因素是骨髓”空虚期的严重感染.因此,应 着眼于感染的预防和早期治疗.本文主要综述 BMT患者的感染及其预防措施. 细菌和真菌感染

为消灭体内残余的肿瘤细胞和抑制宿主免 疫系统,在BMT前,息者接受了大剂量化疗 和/或全身放疗,骨髓处于”空虚”状态,血 中几乎无成熟的粒细胞这种状态使患者极易 发生细菌或霉菌感染.发热可见于几乎所有的 BMT病人”.Winston等报道,其中约l/3～ 1/2的患者可有临床或微生物学的证据,病原 菌常来源于皮肤,上呼吸逋或胃肠道.最常见 的感染部位是口腔,咽部,肺部肛门周围及 皮肤.以绿脓杆菌,大肠杆菌及其它肠道革兰氏 阴性杆菌为常见病原菌,但革兰氏阳性苗如葡 萄球菌,棒状杆菌属,链球菌以及一些少见的 条件致病菌也可引起感染.在BMT后期,上 呼吸道或肺部细西感染是常见的并发症,由于 慢性GVHD对皮肤和胃肠粘膜的破坏,可引起 皮肤感染和败血症,其病原菌以肺炎球菌和金 黄色葡萄球菌为多见”.面那些对抗生素无效

的持续性发热患者或在应用广谱抗生素时肺 部又出现改变的患者应考虑霉菌感染的可 能.常见的霉菌有念珠菌属,曲霉菌和毛霉菌 属.球拟酵母属和丝孢酵母属偶可引起感染. 由于目前尚无可靠方法区别无感染病灶的病人 与有败血症或隐性感染灶的病人,因此,对于发 热的患者,应进行血培养,尿液检查,胸片, 对可疑的感染部位作细菌学检查,同时给予广 谱抗生素以防止感染的扩散. 病毒曩寄生虫感染

病毒感染也是引起BMT患者发热的原因 之一.单纯疱疹病毒感染常见于BMT后30天 内,约4O～5O的BMT患者可检出单纯疱疹 病毒,常见部位是口腔和咽部,临床上最常 见的表现为龈日炎,但有耐很难和化疗或全身 放疗引起的牯膜炎区别.单纯疱疹病毒偶可引 起肺炎,但往往伴有其它病毒,细菌或霉菌等 病原体感染0.常见的病毒还有巨细胞病毒 (CMV),带状疱疹病毒和腺病毒.EB病毒, 肝炎病毒,车轮状病毒和柯萨奇病毒也可引起 感染[.由CMV~]起的问质性肺炎是BMT最 严重的台并症.在alI~BMT患者,其发生率

约为40,在同基因BMT患者约为l5”, 病死率高达60”,’70,尤其好发于年龄偏大,

台并严重GVHD及BMT前应用全身放疗的患 者.i临床表现为发热,干咳,呼吸困难和低氧 血症,胸片可见双侧肺间质弥漫性浸润.间质 性肺炎的原因通常需要作肺活检才能确定.新 近,Crawford等报道用支气管肺泡灌洗液 进行病毒培养,可侠速诊断由CMV所致的间 质性肺炎.CMV除可目l起肺炎外,尚可引起 不能解释的发热,肝肿大和骨髓抑制.在所 有间质性肺炎中,由CMV引起者约占50～ 7O%.在allo—BMT患者中,CMV感染率为 50～60,如此高的感染率与应用血制品带入 的外源性病毒和激活体内潜伏的病毒有关”. 肠源性病毒如腺病毒,车轮状病毒和柯萨 奇病毒可导致胃肠炎,EB病毒感染常常足 无症状的由血清学检查发现.BMT后生存 超过6个月者,近50%有典型的带状疱疹病毒 感染,大部分患者的感染仅限于局部,少数则向 全身扩散,并可引起死亡.其病死率约为8%, 死亡均发生在移植后4周内….

寄生虫感染在BMT患者中较为少见,卡 氏肺囊虫可引起问质性肺炎,由于复方新诺明 (TMP—SMZ)的应用,本病在临床上已属罕 见. 感染的预防

BMT患者感染的病原菌主要来自肠道, 其次是外环境,包括手,食物,水和空气等. 早在60年代,国外已开始用塑料篷帐隔离的方 法,来预防急性白血病患者化疗后粒细胞减少 时的感染.7O年代出现了层流无菌室(1aminar airflowroom),可使急性白血病伴粒细胞减 少患者的感染减少5O.

1970年Preisler最早在无环境保护下用联 合服用肠道不吸收抗生素庆大霉素,万古霉素 和制霉菌素预防急性白血病粒细胞减少时的感 染,结果严重感染明显减少.为清洁肠道,各 骨髓移植中心设计了各种不同方案,包括多种 口服后肠道不吸收的抗细菌和抗霉菌制剂n”. 虽然口服肠道灭菌抗生索对预防严重感染有 效,但药物引起的消化道副反应大如恶心,呕 吐和腹玛等,加上预处理时化疗和/或全身放 国外医学内科学分册

疗的反应,患者更难于接受.口服肠道不吸收 抗生素使肠道全灭菌,还为内,外源耐药菌的 繁殖创造了条件,且细菌产生的耐药因子可在 细菌中传递和扩大,从丽导致严重的感染.基 于上述问题,Meer等【”提出了新的抗生素应 用方案,即仅用抗生索消灭肠道需氧苗群,而 保留厌氧菌群,对再次侵入的细菌有一种被称 为抗细菌群集作用(colonizationresistance), 可发挥一定的屏障作用,由厌氧卤产生的短链 脂肪酸如醋酸,丙酸,丁酸等,在大肠的pI-[ 和氧化一还原电位的环境下,具有最大的抑菌 活力.肠道中不存在需氧菌叉不利于厌氧苗的 繁殖,因此也就很步有厌氧菌感染.在Meer 等的BMT患者中,已证明这种方法有效,革 兰氏阴性菌引起的感染明显减步,且没有发生 严重的厌氧菌感染.此外,为寻找更有效的肠 道灭菌剂,最近有人…对复方新诺明,氟 哌酸,多粘菌素E和环丙氟哌酸(ciprofloxacin) 等药物进行了大量的临床实验,结果提示氟哌 酸和环丙氟哌酸为较好的肠道杀菌剂.但复方 新诺明可目f起粒细胞和血小板减少,应用时应 予注意.

由CMV感染引起的间质性肺炎,是BMT 患者的一个致命的并发症,而目前可应用的抗 病毒制剂如干扰索,无环鸟苷和一磷酸阿 糖腺苷对CMV感染的治疗和预防均未取得 良好的效果.抗病毒新药双羟丙氧甲基鸟 嘌呤[9一(1,3dihydroxy一2-propoymefby1) guanine,DHPG]在体外实验中显示出较好的 抗CMV效能,但对BMT后的CMV性肺炎未取 得令人满意的疗效”“,而对CMV败血症却有 意想不到的效果,且能预防CMV肺炎的发生. 若能早期应用DHPG,则效果会更好”.此 外,有证据表明,CMV抗体阴性患者的CMV 感染,其表现较抗体阳性者要严重.故此适台的 供者的选择(如CMV抗体阴性受者仅接受CMV 抗体阴性者的骨髓或血制品)以及严格地控制 白细胞转输,可减少CMV感染的发生率和严 重性.有研究”证明,应用抗CMV免疫球蛋 白行被动免疫,可减轻BMT患者CMV感染的

第18卷第6期

严重性,并减少间质性肺炎的发病率.但BMT 患者在接受抗CMV免疫球蛋白治疗时,若仍接

受白细胞转输则无效.Einsele等.报道用抗 CMV免疫球蛋白加无环鸟苷,可明显减少CMV 感染.有人”也曾用CMV疫苗来预防CMV感 染,但临床广泛应用尚需作进一步研究. 临床研究’已证实,用无环鸟苷可有效 地控制单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒的感染. 无环鸟苷对单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒有选 择性毒性作用,在一定程度上对EB病毒也有 作用,大剂量应用时对CMV有～定作用由 于无环鸟苷口服吸收困难,在发生严重单纯疱 疹或带状疱疹病毒感染时,以静脉用药为好. GVHD可造成患者皮肤粘膜和多种脏器 的损伤,与感染的发生有密切关系.在GVHD 中,加用的免疫抑制剂可使患者免疫功能进一 步受抑,从而孕育严重感染的危险.在BMT 后期,随着造血及免疫功能的逐步恢复,感染 并不多见.但台并慢性GVHD者,感染仍时常 发生,以带状疱疹病毒感染最为多见.细菌性 感染以肺炎球菌引起的肺炎和败血症等较为多 见,有时甚至是致命的,这种现象与患者白细 胞的趋化功能受损,IgA分泌量减少,脾脏功 能损害和抗体产生减少等有关”.由此可

见,对GVHD的正确处理是BMT患者预防感 染的重要内容之一.Thomas等0报道短程氨 甲蝶呤加环孢菌素是目前预防GVHD的最佳选 择.

BMT患者感染的预防和治疗已取得较大 进展.应用较为简单的方法如保护性隔离,应 用抗生素,可使细菌和霉菌感染大为减少对 于单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染的洁疗, 也取得了令人满意的效果.但CMV感染以 及由此面引起的闯质性肺炎仍是一个影响 BMT疗效的主要问题.为进一步改善BMT患 者的预后,尚需积极研究快速诊断霉菌和CMV 感染的灵敏的方法和易为患者接受的更有效的 口服抗生素和抗CMV感染的新药. 参考文●蕾

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