垦匿壁咝盘查！！！！堡箜！！鲞箜！！塑！里！！垦壁垒！！堕！！：！！！！！！！！：！！：堕！：！！转化生长因子一ｐ·及其受体在肺纤维化中的作用甘红英刘学军【摘要】肺纤维化是一组以肺问质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病，其病因复杂，预后极差。至今临床上缺乏有效的治疗手段，而且肺纤维化早期病变基础是急性肺泡炎，在肺泡炎形成过程中涉及炎性细胞、免疫效应细胞和细胞因子，某些细胞因子如肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ—ａ），转化生长因子一０，（ＴＧＦ－１３，），它们在组织损伤和修复中发挥了重要的作用。因为肺纤维化是以慢性进行性弥漫性肺间质纤维化和限制性通气功能障碍为特点的肺间质性疾病，在早期为肺泡炎，最终导致不可逆性肺纤维化。目前发现ＴＧＦ－ｐ。是具有多种生物学功能的细胞因子，在肺纤维化中起着重要作用。所以本文就ＴＧＦ－１３。及其Ｉ型和Ⅱ型受体在肺纤维化形成中的作用作一扼要综述。【关键词】转化生长因子口。；转化生长因子受体；肺纤维化肺纤维化是呼吸系统严重疾病之一。它是以慢性进行性弥慢性肺问质纤维化和限制性通气功能障碍为特点的肺间质疾病。间质性肺疾病（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇ所有这些功能都说明ＴＧＦ—Ｂ在慢性炎症的纤维化过程中具有促进作用。并且ＴＧＦ－Ｏ受体工型和Ⅱ型参与信号传递过程，ＴＧＦ～Ｂ该家族包括至少５种ＴＧＦ一８（Ｂ，～Ｂｓ）和其它类似物。体内几乎所有正常及癌变的组织或细胞都能合成释放某种ＴＧＦ一８家ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＬＤ）是一组主要累及肺问质、肺泡和ｄｉｓｅａｓｅ，（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（ｄｉｆｆｕｓｅｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｌｕｎｇ族成员，并表达该家族成员的膜结合受体。ＴＧＦ—Ｂ广泛参与哺乳动物的各种病理生理过程，影响细胞的增殖分化，在创伤愈合，胚胎发育，细胞外基质形成，骨的重构，免疫调节以及神经系统的发育等过程中发挥重要作用，若ＴＧＦ一８不断产生将会导致组织纤维化，ＴＧＦ一８在损伤炎症（修复）及纤维化之间起了桥梁作用。１ＤＰＬＤ），ＩＬＤ并－不是一种独立的疾病，它包括２００多个病种，尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸、病理生理学和胸部Ｘ线特征，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍伴弥漫功能（ＤＬＣＯ）降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡一毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡［１］。肺问质疾病分为特发性肺纤维化和继发性肺纤维化两大类。特发性肺纤维化ＴＧＦ－ｐ的结构与一般生物学特性ＴＧＦ一８最初是从血小板中分离出来的一种细胞因子，因其能促进成纤维细胞转化生长而得名。通过蛋白质分离及ＣＤＮＡ克隆，目前已鉴定五种ＴＧＦ－ｐ异构体，即ＴＧＦ－ｐ。、ＴＧＦ一口２、ＴＧＦ—ｐ３、ＴＧＦ—ｆｊ４、ＴＧＦ—ｐ。。五种成熟的异构体之间有６４％～８２％的同源结构，其氨基酸序列在进化过程中高度保守（９５％～１００％），不同的异构体有种属特异性，在哺乳动物中有ＴＧＦ一８，、ＴＧＦ—Ｂ。、ＴＧＦ—Ｂ。三种形式存在，其中以ＴＧＦ—ｐ。致纤维化作用最突出。它们的生物学特性十分相近。且具有极高的同源性，已证明人、猪、牛、猴的成熟ＴＧＦ一８。序列完全相同，与鼠之间只有一个氨基酸不同，其前体中均含有Ａｒｇ—Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ序列Ｌ３ｊ。在人类，ＴＧＦ一８主要由血小板，活化的单核细胞及巨噬细胞等合成。ＴＧＦ一８。是一种同源双链的２５０００多肽，由１１２个氨基酸组成，为病因不明，临床多见并多发生于５０岁以后，７０～８０岁达高峰，预后极差，继发性常继发于各种结缔组织疾病，其中类风湿性关节炎是容易引起肺纤维化的结缔组织病，发病率为３％［２］，肺纤维化发生后，往往是类风湿性关节炎患者致死的重要原因之一，而其中致纤维化的关键性细胞因子是转化生长因子一８（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ，ＴＧＦ－Ｂ），它是一组生长因子包括ＴＧＦ－［３。、ＴＧＦ－１３：、ＴＧＦ—Ｂ。，与很多生长因子不同，转化生长因子具有刺激生长和抑制生长两方面功能。ＴＧＦ对上皮细胞生长有抑制活性，而对纤维母细胞。平滑肌细胞的生长，在低浓度时具有促进作用，在高浓度时具有抑制作用，作者单位：０３０００１太原，山西医科大学第一医院急诊科（甘红英），老年呼吸内科（刘学军）即是由两个各含１１２个氨基酸的相同亚单位二硫键连接而成，可与其受体结合而表现出生物活性Ｈ］。ＴＧＦ－ｐ，先是被合成含有３９１个氨基酸的无活性前万方数据 垦匿哩咝盘查！！！！生箜！！鲞筮！！塑！！！』垦！！丛！！盥！！：！！！！！∑！！：！！：丛！：！！体分子，此前体由一个短的Ｎ末端信号序列，一个潜在相关肽（１ａｔｅｎｃｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，ＬＡＰ）及Ｃ末端有生物活性的二聚体以非共价健结合而成。ＴＧＦ一０。前体可存在细胞表面及细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）中，非活性型ＴＧＦ一８１须经纤维蛋白溶解酶酶解，得到游离的Ｃ端活性二聚体，即活性型ＴＧＦ－ｆ３。。当ＬＡＰ从前体分子上脱离后，ＴＧＦ～Ｂ，即被活化［５］。活化的ＴＧＦ—ｐ通过其受体介导而起作用。ＴＧＦ—Ｂ对ＥＣＭ合成和沉积的作用主要由其工型受体介导，对细胞生长和增殖的要由Ⅱ型受体介导［６］。２ＴＧＦ－ｌｌ受体（ＴＧＦ－ｐＲ）及信号传递不同细胞表面至少有９种蛋白分子能与ＴＧＦ－／３结合，但其中只有三种属于ＴＧＦ一８受体。即ＴＧＦ－ＢＲＩ、ＴＧＦ—ｐＲＩＩ、ＴＧＦ一８Ｒ１１１１－７３，除了人视网膜母细胞瘤和鼠嗜铬细胞瘤外，几乎所有正常和转化细胞表面都表达一种或数种ＴＧＦ－ｐＲ，正常情况下，每个细胞约有２０００～４００００个ＴＧＦ—ＢＲ，一般细胞均能同时表达三种受体，活化的ＴＧＦ—Ｂ与相应受体有高亲和力，Ｉ、Ⅱ型受体同属丝氨酸／苏氨酸受体，是参与ＴＧＦ—Ｂ信息传递的分子，分子质量分别为５３０００和７５０００。ＴＧＦ－（９１Ｉ已被克隆［８］，并在大肠杆菌获得ＴＧＦ一｜３ＲＩＩ的胞质区融合蛋白，后者可在丝氨酸／苏氨酸残基处发生自身磷酸化，这可能是ＴＧＦ－１３信息传递的主要机制。ＴＧＦ—ｐＲＩ、ＴＧＦ—ｐＲ１Ｉ是跨膜的丝氨酸／苏氨酸激酶［９］，ＴＧＦ—ＢＲＩ，ＴＧＦ—ｐＲＩＩ，在细胞外区Ｎ端含有５个半胱氨酸的保守序列，该位点介导ＴＧＦ－１３和受体结合，使胞内丝氨酸／苏氨酸激酶充分活化，导致胞内某些蛋白质磷酸化，进而介导相应效应。ＴＧＦ—Ｂ与ＴＧＦ—ｐＲＩ、ＴＧＦ—ＢＲ１１结合后形成异聚体复合物［１…，ＴＧＦ－｜１３ＲⅡ连接ＴＧＦ一／３ＲＩ与ＴＧＦ一８，ＴＧＦ－ｆｌＲＩ负责传递ＴＧＦ－１３信息，工型受体的转运与表达依赖于Ⅱ型受体，将ＴＧＦ—ＢＲＵ基因转入ＴＧＦ一８Ｒ缺陷的细胞可到导致Ｉ、Ⅱ型受体一起表达。细胞对ＴＧＦ—Ｂ刺激的应答在很大程度上依赖于Ｉ、Ⅱ受体间的相互作用［１１｜。３ＴＧＦ－ＩＩ在肺纤维化疾病中的作用组织纤维化就是各种病因所致慢性组织损伤导致的组织ＥＣＭ增加（特别是胶原含量增高）和间质细胞增多，同时ＥＣＭ各种成分比例与分布也发生变化，而实质细胞及其空间减少，ＴＧＦ－／］主要作用于胶原的转录和翻译过程，能诱导前胶原ｍＲＮＡ产生，从而促进胶原蛋白的形成沉积［１２｜，在体外ＴＧＦ—Ｂ三种亚型（ＴＧＦ—Ｂ。、ＴＧＦ—ｐ：、ＴＧＦ—ｆｉ３）都能刺激成万 方数据纤维细胞产生前胶原，其中ＴＧＦ－ｐ。作用最强大，另一方面通过选择性抑制胶原酶合成，诱导胶原酶抑制物一基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）合成，抑制组织基质金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰ）的表达与激活，蛋白酶而且减少前胶原的降解，使胶原蛋白降解减少。ＴＧＦ—Ｂ对ＥＣＭ其它成分如纤维连接蛋白（ＦＮ）及其受体，透明质酸，蛋白聚糖，层黏素等在ＥＣＭ中沉积有明显促进作用。体外研究发现，ＴＧＦ—Ｇ可使Ⅱ型肺泡上皮表面ＦＮｍＲＮＡ表达增强１０倍，而Ⅱ型肺泡上皮在修复损伤的肺泡上皮及引起ＥＣＭ沉积方面有重要作用。另外，ＴＧＦ－［３还可减少蛋白水解酶，如丝氨酸蛋白酶，硫醇蛋白酶，金属蛋白酶等的分泌，并抑制其活性；同时可增加蛋白抑制剂（如丝氨酸蛋白酶抑制剂）合成与分泌，增加抗蛋白酶活性，减少ＥＣＭ代谢失衡，致ＥＣＭ在肺内积聚，肺泡壁增厚，最终引起肺纤维化和呼吸功能障碍。ＴＧＦ一８还可促使成纤维细胞表型向成肌纤维细胞表型转化，而成肌纤维细胞参与ＥＣＭ沉积，在肺纤维化发病机制中起着重要作用［１引。另外ＴＧＦ—Ｂ也能促进成纤维细胞自身合成ＴＧＦ—Ｂ，成纤维细胞的这种自分泌作用也是导致肺纤维化进展的重要原因之一。在肺的发育过程中，ＴＧＦ—Ｂ各亚型和ＴＧＦ一气管腺体，支气管和脉管平滑肌和肺泡巨噬细胞中［１“１５｜。ＴＧＦ－／３ＲⅡ广泛分布于肺间质和血管中，它在肺结缔组织和血管形成中发挥重要作用。肺内许多细胞能分泌ＴＧＦ－／３。，如肺泡巨噬细胞，上皮细能从周围组织中幕集成纤维细胞增生和分化［２引。主的浸润，而肺泡巨噬细胞为肺纤维化早期ＴＧＦ—Ｂ。（下转第８６５页）［３ｍＲＮＡ主要分布于细支气管，支气管黏膜上皮，支胞，内皮细胞，成纤维细胞等，其中肺泡巨噬细胞被认为是分泌ＴＧＦ一８。的主要细胞，特别是在急性肺损伤期［１６＿２０］。ＴＧＦ—Ｂ，参与了急性肺泡炎和组织修复反应，对成纤维细胞具有趋化作用［２１｜，并能刺激未成熟成纤维细胞的生长，损伤部位出现的ＴＧＦ—Ｂ，例如类风湿性肺纤维化病理早期为肺泡炎，肺泡内有浆液渗出为细胞成分，肺间质中有以淋巴细胞为增加的重要来源之一，随病情发展，成纤维细胞增生，并分泌胶原，结果肺泡塌陷和闭锁，毛细胞血管亦为结缔组织侵犯而闭锁，最后形成蜂窝肺，可见，慢性疾病反复损伤则引起ＴＧＦ—Ｂ。合成持续增加，而导致ＥＣＭ进行性沉积和组织纤维化，反复慢性损伤使ＴＧＦ—Ｂ。不断自我诱生，而导致ＴＧＦ—ｐ。过度合成的恶性循环。垦堕壁咝壅查！！！！至箜！！鲞箜！！塑！璺！』垦！！￡堡！塑皇！：！！！！：！！！：；！：盥！：！！·８６５·ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎｃａｕｃａｓｉａｎｎｕｃｌｅａｒｆａｍｉｌｉｅｓ．ＰｈｙｓｉｏｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，１３０（２１）：５２６９－５２８０．２００４，１７（２）：１０１—１０６．１８ＢａｒｔｒａｍＵ，ＳｐｅｅｒＣＰ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１２ＳａｎｎｅｒＢＭ，ＫｏｌｌｈｏｓｓｅｒＰ。ＢｕｅｃｈｎｅｒＮ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆ｛ｂｅｔａ｝ｉｎｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｈｅｓｔ；２００４，１２５（２）：ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｌｅｐｔｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐ７５４－７６５．ａｐｎｏｅａ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００４。２３（４）：６０１－６０４．１９ＲｅｎｏｌｌｅａｕＳ，／）ａｕｇｅｒＳ，ＶａｒｄｏｎＧ，ｅｔａ１．Ｉｍｐａｉｒｅｄｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ１３ＰｉｈｌａｊａｍａｋｉＪ，ＹｌｉｎｅｎＭ，ＫａｒｈａｐａａＰ，ｅｔａ１．ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｈｙｐｏｘｉａｉｎｍｉｃｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ－ａｌｌｅｌｅｏｆｔｈｅＴＮＦ＿。ｄｇｅｎｅｏｎｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｅｎｚｙｍｅ－ｉ．ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓ，２００１，４９（５）：７０５－７１２．ｏｂｅｓｉｔｙ．ＯｂｅｓｉｔｙＲｅｓ，２００３，１１（７）：２３１—２３６．２０ＡｉｚｅｎｆｉｓｚＳ，ＤａｕｇｅｒＳ，ＤｕｒａｎｄＥ，ｅｔａ１．Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏ１４任瑞珍，陈国瑞，蔡俊峰，等．肿瘤坏死因子ａ基因多态性与２型ｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａｉｎｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｅ－ｒｅｔｎｅｗｂｏｒｎｍｉｃｅ．糖屎病胰岛素抵抗的相关性．中华内分泌代谢杂志，２００３，３７ＲｅｓｐｉｔＰｈｙｓｉｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００２，１３１（３）：２１３－２２２．（２）：１６７．２１ＧａｕｈｉｅｒＣ，ＡｍｉｅｌＪ，ＤａｕｇｅｒＳ，ｅｔａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｅａｒｌｙ１５ＡｌｂｅｒｔｉＡ，ＳａｒｃｈｉｅｌｌｉＰ，ＧａｌｌｉｎｅｌｌａＥ，ｅｔａ１．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｋｉｎｅｌｅｖｅｌｓｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓｏｆｂｒｅａｔｈｉｎｇｃｏｎｔｒ０１．ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓ，２００４，５５（５）：７２９－ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ７３３．ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙ．ＪＳｌｅｅｐＲＰｓ，２００３，１２（４）：３０５—３１１．２２ＰａｔｅｌＳ，ＷｏｏｄｓＤＲ，ＭａｅｌｅｏｄＮＪ，ｅｔａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ１６ＶｇｏｎｔｚａｓＡＮ，ＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕＤＡ。ＢｉｘｌｅｒＥＯ，ｅｔａ１．Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａｅｎｚｙｍｅｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｔｈｅｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｘｅｒｔｉｏｎａｌａｎｄｄａｙｔｉｍｅｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓａｎｄｆａｔｉｇｕｅ：ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｖｉｓｃｅｒａｌｏｂｅｓｉｔｙ，ｈｙｐｏｘｉａ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００３，２２（５）：７５５—７６０．ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄｈｙｐｅｒｃｙｔｏｋｉｎｅｍｉａ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ２３ＴｏｈＫＬ，ＪｏｎｅｓＣＲ，ＨｅＹ，ｅｔａ１．ＡｎｈＰｅｒ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓｉｔｅＭｅｔａｂ，２０００，８５（３）：１１５１－１１５８．ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｆａｍｉｌｉａｌａｄｖａｎｃｅｄｓｌｅｅｐｐｈａｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７ＩｔｏＹ，ＹｅｏＪＹ，ＣｈｙｔｉｌＡ，ｅｔａｔ．ＣｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴｇｆｂｒ２２００１，２９１（５５０６）：１０４０—１０４３．ｉｎｃｒａｎｉａｌｎｅｕｒａｌｃｒｅｓｔｃａｕｓｅｓｃｌｅｆｔｐａｌａｔｅａｎｄｃａｌｖａｒｉａｄｅｆｅｃｔｓ．（收稿日期：２００５—０２－２４）（上接第８６１页）ｍｉｃｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６２（５１１４）：９００．１３ＢｉｅｎｋｏｗｓｋｉＲＳ，ＧｏｔｋｉｎＭＧ．ＩｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｉａｔｅｒｓｔｉｔｉａＩ参考文献ｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ．ＰｒｏｅＳｏｃＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ，１９９５，２０９（２）：１１８—１４０．１４ＳｓｈｉｍｏｔｏＳ，ＧｏｎＹ，ＴａｋｅｓｈｉｔａＩ，ｅｔａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎ１叶任高．内科学．第６版．北京：人民卫生出版社，２００４：９２．ｍｉｘｅｄｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｅａｓｅ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣｒｉｔＣａｒｅ２侯杰编著．肺弥慢性疾病．南京：江苏科学技术出版社，１９８３：Ｍｅｄ，２００１，１６３（２）：１５２－１５７．２９８－２９９．１５ＳａｎｔａｎａＡ，ＳａｘｅｎａＢ，ＮｏｂｌｅＮＡ，ｅｔａ１．ＡｍＪＫｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌ，３ＳｐｏｒｎＭＢ，ＳａｎｔｏｓＳ，ＰｅｉｎａｄｏＶＩ，ｅｔａ１．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８６，２３３（１６）：１９９５，１３（１）：３４—４４．５３２．１６ＬｅｅＴＣ，ＧｏｌｄＬＩ，ＲｅｉｈｍａｎＪ，ｅｔａ１．ＩｎｔＡｒｃｈ０ｅｃｕｐＥｎｖｉｒｏｎ４ＩｎｕｚｕｃａＳ，ＵｅｎｕＴ，ＴｏｒｉｍｕｒａＴ，ｅｔａ１．ＳｃａｎｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，Ｈｅａｈｈ，１９９７，６９（３）：１５７－１６４．１９９７，３２（１０）：１０５２—１０６０．１７ＣｏｋｅｒＲＫ，Ｌａｕｒｅｎｔ‘ＧＪ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎ５ＢｏｒｄｅｒＮＡ。ＲｕｏｌａｎｔｉＥ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｆｔｉｎｂａｌａｎｃｅ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，１９９８，１１（２）：１２１８．ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９２，９０（１）：１．１８ＦｉｎｅＡ，ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＲＨ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈ６ＢｅｄｏｓｓａＰ，ＰａｒａｄｉｓＶ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－１３（ＴＧＦ－１３）：ａｆａｃｔｏｒＢｏｎｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｌｕｎｇｋｅｙ－ｒｏｌｅｉｎｔｈｅｌｕｎｇｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ，１９９５，２２（Ｓｕｐｐｌ．２）：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．ＪＢｉｄＣｈｅｎ，１９８７，２６２（２）：３８９７．３．１９ＲａｇｈｏｗＲ，ＩｒｉｓｈＰ，ＫａｎｇＡＨ．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ７ＥｂｎｅｒＲ，ＣｈｅｎＲＨ，ＬａｗｌｅｒｓＨＵ，ｅｔａ１．ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｙｐｅｌｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｂｙｔｈｅｔｙｐｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＴＧＦ－［３ｏｒａｃｔｉｖｉｎ．ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈａｍｓｔｏｒｌｕｎｇｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｂｌｅｏｍｙｅｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄＳｃｉｅｎｃｅ，１９９３．２６２（３）：９００．ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９８，８４（３）：１８３６．８ＭａｓｓａｇｕｅＪ，ＢｒａｄｈａｍＤＭ，ＰｏｔｔｅｒＲＬ．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ２０ＫｈａｌｉｌＮ，ＢｅｒｅｚａｙＯ，ＳｐｏｒｎＭ，ｅｔａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｆａｃｔｏｒ．Ｃｅｌｌ，１９９２，６９（１）：１０６７．ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｐｌａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃ９ＨｅｒｂｅｒｔＹＬ，ＦｉｎｅＡ，ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＲＭ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９８９，１７０（４）：７２３．ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｐｔｙｐｅⅡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｒａｔｌｕｎｇｉｓ２１ＺｈａｎｇＫ，ＫａｔｈｌｅｅｎＣ，ＦｌｌａｎｄｅｒＳ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｅｄｄｕｒｉｎｇｄｅｒｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ，１９９２，６８（１）：７７５．ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＬ８１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｂｌｅｏｍｙｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄＥｂｅｒＲ，ＩｃｈｊｏｈＤ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｙｐｅ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，１９９５，４（２）：３５２．ｔｒａｕｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－１３ａｎｄａｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０２２ＧｕｒｕｊｅｙａｌａｓｈｍｉＧ。ＧｉｒｉＳＮ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｎｓｏｆａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ（５１１２）：１３４４．ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇａｍｍａｉｎｂｌｅｏｍｙｅｉｎ－ｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｌｕｎｇＷｒａｎａＪＬ，ＢｌｏｏｍＢＢ，ＫｕａｎｇＰＰ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＴＧＦ－ｐａｎｄｐ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方数据１０１１１２